新药信息版在讨论Avastin乳癌适应证的问题（详见http://xdrug.dxy.cn/bbs/topic/20454372?tpg=1&age=0）
佩服美国大佬能挑战PFS能否作为生存期的surrogate。
由此我想到了一个更大的问题：
Surrogate广泛用于临床研究，代替clinical outcome作为研究的endpoint，甚至是primary endpoint。
Surrogate不仅能缩短研究时间，还可以提高检测的灵敏度、减少研究的样本量。
由PFS和生存期的关系延伸开去，当我们使用surrogate作为primary endpoint的时候，对于margin的要求是多少？当不同arm的检测到的surrogate结果的差异达到多大的时候，我们能相信，clinical outcome会是有差异的，而且这种差异确实存在的可能性很大（即不是by chance的）？或者简单的说，两个arm的surrogate结果的差异是10或者5的时候，clinical outcome有差异的可能性是一样的吗？
这个问题，似乎还从来没有什么人去讨论过？
在今后用surrogate作为主要终点的时候，是否首先要明确一个能够体现出clinical outcome差异的margin？
如果要定义一个足够大的margin，确保clinical outcome有差异，那surrogate的advantage是否会在很大程度上丧失呢？如果不定义一个足够大的margin，保持surrogate的advantage，那以后在pivotal研究中，还能使用surrogate吗？类似此次Avastin的问题，还会出现吗？
假设如果以clinical outcome作为主要终点的话，可接受的margin是Delta-C
如果以Surrogate作为主要终点的话，设定的margin是Delta-S
如果Delta-S不能反映Delta-C，则：
1、替代终点本身只是clinical outcome的在一定情况下的alternative，换言之，大家还是希望药物最后能在clinical outcome上有Delta-C的margin，则Delta-S不能反映-Delta-C就有违这一期望；如果是IIb使用surrogate，总是希望其结果能够启示，如果在3期中使用clinical outcome，成功的把握大否？如果无关，则如何预估3期成功的可能性？
2、如果Delta-S能反映-Dealta-C，那为什么不直接使用Delta-C，如果实在是impractical，不能在临床研究中使用clinical outcome也就罢了（但这样，如何分析Delta-S和Delta-C的关系，流行病学可以吗？），如果在临床研究中可以使用clinical outcome，则在此种情况下使用delta-S和使用DELTA－C对于研究在样本量、研究时间等方面造成的差异有多少？还有必要使用Delta-S吗？
看来，我的问题，ICH-E9已经提出来了，只是没有提供明确的解决方法。
我从Avastin的帖子跟到这里，很高兴与楼主这样喜欢思考的人交流。
软指标与硬终点的关联，具体到千差万别的各种疾病上各种指标上，难以一言蔽之，临床试验中不外乎以下几种情况：
1. 软指标改善了，硬终点也改善了，没话说，皆大欢喜，就等FDA敲章。说到多大的改善幅度才有临床意义，厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌，与吉西他滨单药比起来中位PFS延长了6天，OS延长了10天，可愣都是P<0.05，结果厄洛替尼一线治胰腺癌（联合吉西他滨）的适应证居然被FDA批准了！
2. 软指标改善了，但硬终点没改善。以我关注较多的肿瘤领域来说，PFS/DFS是常用的软指标，OS可以近似看作各线治疗PFS之和+最后BSC的时间，PFS/DFS延长而OS没延长很常见，除样本量因素以外原因可能是：组间后续治疗的不平衡导致后续治疗阶段的PFS反向变化，抵消了当前研究阶段的PFS改善（例如某药一线治疗的PFS比对照显著延长了2个月，但因为一线用过该药，导致在二线治疗中更有效的某交叉耐药药物使用率降低了，不得不使用疗效弱一些的非交叉耐药药物，结果二线治疗的PFS比对照短了2个月，OS没变）；PFS/DFS优势被后续治疗或随访的时间所稀释（见我在Avastin治MBC贴中的解释，又如Avastin用于结直肠癌辅助治疗的NSABP C-08研究，术后化疗加A一年或不加，第一年的DFS A组显著占优，第3年DFS差异就不显著了，OS更是如此）；实验组优势药物耐药后的肿瘤接受后续治疗的效果更差（例如某药一线治疗可更久地维持病情，但一旦肿瘤进展了对其他药物也不敏感了，或是增加脑转移的几率）等等。
对于糖尿病、心血管疾病、肝病等，软指标往往与硬终点的单位不一致（例如HbA1c数值、LDL-c与心血管事件发生率和死亡率、病毒载量与终末期肝病发生率），不能用PFS和OS之间此消彼长的关系说明，如果软指标改善而硬终点不变甚至更差，首先要从安全性方面找原因（如罗格列酮降糖有效，但增加心梗、心衰发生率），其次要思考软硬终点之间的因果关系和疾病的内在机制，一个重要的医学命题是，去除导致某病的原因，或是让该病导致的异常指标恢复正常，不必然（虽然有时）能治疗该病，例如改善缺血可能引起再灌注损伤，加重缺血区的损害。
3. 软指标没改善，硬指标却改善了，比较罕见，但也有例子：FLEX研究中肺癌一线化疗联合西妥昔单抗比单用化疗显著延长了OS 1.2个月，但一线PFS没延长，原因PI解释过，我记不清了，囧。
4. 软硬指标都没改善，也不用说，等着被毙掉吧。
楼主有兴趣可以进一步深入探讨，最好具体到某种疾病，否则病与病、指标与指标之间差异太大了。
非常感谢回复。
从临床研究的角度，hard/soft指标，可能指的是客观性的强弱，而非是否clinical outcome。最hard的当然是生与死，最soft的，可能是PRO（patient reported outcome），仅为我从某些书本上得来的知识。
其次，替代指标（surrogate）的问题：
1、是否是valid的surrogate，这个是疾病特异性、乃至药物特异性的，有很多标准，例如处于疾病发生发展～最后clinical outcome的唯一通路上（不然不能反应clinical outcome的最终变化），受治疗药物和对照药物作用的影响而变化（和药物作用无关的话，无法体现治疗药物或对照药物的效果，继而不能用于比较疗效），认为其变化可以反映clinical outcome的变化。虽然抽象，但据我所知，真正可以视为valid的surrogate不多，大多数临床研究所使用的“surrogate”尚有争议。
2、两全的难题：评估一个药物，势必结合疗效和安全性。但是临床研究，几乎不可能将这两个都列为primary endpoint。而我们知道，临床研究设计上，secondary endpoint更多是exploratory的，研究设计往往会首先满足/照顾primary endpoint。但在临床实践应用中，必定是通盘考虑这两者。surrogate往往是体现疗效的，而非安全性。 2 1 2 下一页 尾页
佩服美国大佬能挑战PFS能否作为生存期的surrogate。
由此我想到了一个更大的问题：
Surrogate广泛用于临床研究，代替clinical outcome作为研究的endpoint，甚至是primary endpoint。
Surrogate不仅能缩短研究时间，还可以提高检测的灵敏度、减少研究的样本量。
由PFS和生存期的关系延伸开去，当我们使用surrogate作为primary endpoint的时候，对于margin的要求是多少？当不同arm的检测到的surrogate结果的差异达到多大的时候，我们能相信，clinical outcome会是有差异的，而且这种差异确实存在的可能性很大（即不是by chance的）？或者简单的说，两个arm的surrogate结果的差异是10或者5的时候，clinical outcome有差异的可能性是一样的吗？
这个问题，似乎还从来没有什么人去讨论过？
在今后用surrogate作为主要终点的时候，是否首先要明确一个能够体现出clinical outcome差异的margin？
如果要定义一个足够大的margin，确保clinical outcome有差异，那surrogate的advantage是否会在很大程度上丧失呢？如果不定义一个足够大的margin，保持surrogate的advantage，那以后在pivotal研究中，还能使用surrogate吗？类似此次Avastin的问题，还会出现吗？
假设如果以clinical outcome作为主要终点的话，可接受的margin是Delta-C
如果以Surrogate作为主要终点的话，设定的margin是Delta-S
如果Delta-S不能反映Delta-C，则：
1、替代终点本身只是clinical outcome的在一定情况下的alternative，换言之，大家还是希望药物最后能在clinical outcome上有Delta-C的margin，则Delta-S不能反映-Delta-C就有违这一期望；如果是IIb使用surrogate，总是希望其结果能够启示，如果在3期中使用clinical outcome，成功的把握大否？如果无关，则如何预估3期成功的可能性？
2、如果Delta-S能反映-Dealta-C，那为什么不直接使用Delta-C，如果实在是impractical，不能在临床研究中使用clinical outcome也就罢了（但这样，如何分析Delta-S和Delta-C的关系，流行病学可以吗？），如果在临床研究中可以使用clinical outcome，则在此种情况下使用delta-S和使用DELTA－C对于研究在样本量、研究时间等方面造成的差异有多少？还有必要使用Delta-S吗？
看来，我的问题，ICH-E9已经提出来了，只是没有提供明确的解决方法。
我从Avastin的帖子跟到这里，很高兴与楼主这样喜欢思考的人交流。
软指标与硬终点的关联，具体到千差万别的各种疾病上各种指标上，难以一言蔽之，临床试验中不外乎以下几种情况：
1. 软指标改善了，硬终点也改善了，没话说，皆大欢喜，就等FDA敲章。说到多大的改善幅度才有临床意义，厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌，与吉西他滨单药比起来中位PFS延长了6天，OS延长了10天，可愣都是P<0.05，结果厄洛替尼一线治胰腺癌（联合吉西他滨）的适应证居然被FDA批准了！
2. 软指标改善了，但硬终点没改善。以我关注较多的肿瘤领域来说，PFS/DFS是常用的软指标，OS可以近似看作各线治疗PFS之和+最后BSC的时间，PFS/DFS延长而OS没延长很常见，除样本量因素以外原因可能是：组间后续治疗的不平衡导致后续治疗阶段的PFS反向变化，抵消了当前研究阶段的PFS改善（例如某药一线治疗的PFS比对照显著延长了2个月，但因为一线用过该药，导致在二线治疗中更有效的某交叉耐药药物使用率降低了，不得不使用疗效弱一些的非交叉耐药药物，结果二线治疗的PFS比对照短了2个月，OS没变）；PFS/DFS优势被后续治疗或随访的时间所稀释（见我在Avastin治MBC贴中的解释，又如Avastin用于结直肠癌辅助治疗的NSABP C-08研究，术后化疗加A一年或不加，第一年的DFS A组显著占优，第3年DFS差异就不显著了，OS更是如此）；实验组优势药物耐药后的肿瘤接受后续治疗的效果更差（例如某药一线治疗可更久地维持病情，但一旦肿瘤进展了对其他药物也不敏感了，或是增加脑转移的几率）等等。
对于糖尿病、心血管疾病、肝病等，软指标往往与硬终点的单位不一致（例如HbA1c数值、LDL-c与心血管事件发生率和死亡率、病毒载量与终末期肝病发生率），不能用PFS和OS之间此消彼长的关系说明，如果软指标改善而硬终点不变甚至更差，首先要从安全性方面找原因（如罗格列酮降糖有效，但增加心梗、心衰发生率），其次要思考软硬终点之间的因果关系和疾病的内在机制，一个重要的医学命题是，去除导致某病的原因，或是让该病导致的异常指标恢复正常，不必然（虽然有时）能治疗该病，例如改善缺血可能引起再灌注损伤，加重缺血区的损害。
3. 软指标没改善，硬指标却改善了，比较罕见，但也有例子：FLEX研究中肺癌一线化疗联合西妥昔单抗比单用化疗显著延长了OS 1.2个月，但一线PFS没延长，原因PI解释过，我记不清了，囧。
4. 软硬指标都没改善，也不用说，等着被毙掉吧。
楼主有兴趣可以进一步深入探讨，最好具体到某种疾病，否则病与病、指标与指标之间差异太大了。
非常感谢回复。
从临床研究的角度，hard/soft指标，可能指的是客观性的强弱，而非是否clinical outcome。最hard的当然是生与死，最soft的，可能是PRO（patient reported outcome），仅为我从某些书本上得来的知识。
其次，替代指标（surrogate）的问题：
1、是否是valid的surrogate，这个是疾病特异性、乃至药物特异性的，有很多标准，例如处于疾病发生发展～最后clinical outcome的唯一通路上（不然不能反应clinical outcome的最终变化），受治疗药物和对照药物作用的影响而变化（和药物作用无关的话，无法体现治疗药物或对照药物的效果，继而不能用于比较疗效），认为其变化可以反映clinical outcome的变化。虽然抽象，但据我所知，真正可以视为valid的surrogate不多，大多数临床研究所使用的“surrogate”尚有争议。
2、两全的难题：评估一个药物，势必结合疗效和安全性。但是临床研究，几乎不可能将这两个都列为primary endpoint。而我们知道，临床研究设计上，secondary endpoint更多是exploratory的，研究设计往往会首先满足/照顾primary endpoint。但在临床实践应用中，必定是通盘考虑这两者。surrogate往往是体现疗效的，而非安全性。 2 1 2 下一页 尾页