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β-内酰胺类抗生素研究的进展
近年来，β-内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自1990年至今，各国首次投放市场的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与β-内酰胺类抑制剂复合剂1种，还有一批颇具特色的新品种正在研究开发中。现将主要研究进展分类简述于下。一、 头孢菌素类抗生素九十年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，对β-内酰胺酶的稳定性明显增强，各国使用的主要品种已有40余种。九十年代上市的新头孢菌素共14种，按其性能，属于第三、四代的品种有11种，包括注射剂5种与口服剂6种。属于第二代的1种，第一代的2种均为口服药。上列前5种为注射用头孢菌素，头孢地秦性能属第三代，与吞噬细胞有协同杀菌作用为其特征。头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种为第四代头孢菌素，对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定，因而对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。这些品种对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗绿脓杆菌作用均可与头孢他定匹敌。静注或肌注四者均形成较高的血药浓度，消除半衰期依次为1.65~1.72,1.3~2.3,1.8~2与2.3h。表1.90年代上市的头孢菌素类抗生素名称 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份注 头孢地秦 Cefodizime Neucef THR-221 Hoechst 日本 1990 射 头孢匹罗 Cefopirome Cefrom HR-810 Hoechst 瑞典 1992 用 头孢吡肟 Cefepime Maxipime BMY-28142 B.M.S. 瑞典 1993 (四 头孢唑兰 Cefozopran Firstein SCE-2787 武田 日本 1995 代) 头孢瑟利 Cefoselis Wincef FK-037 藤泽 日本 1998 头孢地尼 Cefdinir Cefzon FK-482 藤泽 日本 1991 口 头孢布烯 Ceftibutin Ceftem 7234-S 盐野义 日本 1993 服 头孢帕肟酯 Cefpodoxim proxetil Banan CS-807 三共 日本 1990 用 头孢他美酯 Cefetamet pivoxil Globocef Ro15-8075 武田 墨西哥 1992 (三 头孢托仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact ME-1207 明治制果 日本 1994 代) 头孢卡品酯 Cefeapene pivoxil Flomox S-1108 盐野义 日本 1997 (二代) 头孢替安酯 Cefotiam hexetil Pansporin SCE-2174 武田 日本 1991 (一 头孢丙烯 Cefprozil Cefzil BMY-28100 BMS 美国 1992 代) 氯碳头孢 Loracarbef Lorabid KT-3377 协和发酵 美国 1992 口服品种中的前6种为第三代头孢菌素。头孢地尼抗革兰阳性菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球菌等革兰阳性菌活性不如头孢克洛，两者抗革兰阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，Tmax为2~3h、T1/2依次为1.8、2.7、1.17与1.12h，餐后吸收优于空腹口服，头孢替安酯性能属第二代，在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属第一代，结构与头孢羟氨苄相似，其3位不连甲基而代之以丙烯基，改进了抗革兰阳性菌活性、口服吸收优于头孢克洛，且不受进食影响。氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子，为第一个临床应用的碳头孢烯，性能属第一代，抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛基本相同，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛，血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。当前主要研究动向：已应用的第三代头孢菌素抗革兰阳性菌的作用较差，不如第一、二代头孢菌素；而且抗绿脓杆菌与厌氧菌的作用仍不理想，近年研究的主要动向有二： （1）提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素：①对革兰阳性菌与阴性菌都有良好活性的新头孢菌素有头孢丽丁（Cefolodin，E-1040），抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍，对其它革兰阳性与阴性菌活性与头孢他定相似。还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如头孢露梭（Ceflurenam，E-1077）、CP-6679、DQ-2556、KF-041、KF-518、Ro25-6833、SDE-2787、YM-0221等；②抗革兰阳性菌（包括耐甲氧西林金葡萄菌与肠球菌）活性有所增强的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428（MC-2479）、OPC-20000、TOC-39等；③抗绿脓杆菌活性有所增强的有BRL-41897A、GR-69153与AM-1737、MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导，通过绿脓杆菌外膜，对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南绿脓杆菌也有作用。（2）大力发展口服头孢菌素：E-1101、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-153、Ro41-3399、YM-22561等口服吸收好，半衰期也有延长。二、碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对革兰阴性菌的作用点为PBP2与3，对革兰阳性菌为PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，对革兰阴性菌有一定抗生素后效应（PAE），与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定。八十年代开始应用的亚胺培南（imipenem）是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）降解，需与该酶的抑制剂西司他汀（cilastatin）合用，半衰期也较短。九十年代上市的新碳青霉烯有2种，完成临床评价待批上市的1种：表2.九十年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯名称 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份帕尼培南 Panipenem Carbenin CS-976 三共 日本 1994 美洛培南 Meropenem Merrem SM-7338 佳友制药 意大利 1994 比阿培南 Biapenem ----- L-627 日本Lederle 待批 ----- 帕尼培南：与亚胺培南同样，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡菌与MRSA为1.56与2.5μg/ml，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、类杆菌为0.20~1.56μg/ml，与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5μg/ml，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax41.5μg/ml，AUC45.2μg/ml，T1/2 1h。对β-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用。对家兔的肾毒性低于头孢噻啶，为了进一步提高安全性，制成与有机离子运送抑制剂β-苯甲酰胺基丙酸（betamipron）1：1的复合制剂，治疗1352例各种感染的有效率为81.1%，细菌清楚率单独感染为87.8%，混合感染为79.1%，副作用占3.3%。美洛培南：1-位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。静注500mg，30分后Cmax为25~30μg/ml、T1/2为1h，24h尿中排泄60~70%，人血清蛋白结合率为13%，治疗1543例各种感染，有效率为86.2%，细菌清除为79.0%，出现副作用的占1.8%。比阿培南：1-甲基碳青霉烯，对肾脱肽酶稳定，抗需氧性革兰阳性菌的活性稍低于亚胺培南，抗阴性菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β内酰胺酶稳定，并有抑制作用，静脉点滴300mg、Cmax为17.1μg/ml，T1/2为1h，24h尿中排泄60~70%。治疗1255例各种感染，有效率87.7%，细菌清除率85.6%，副作用占2.2%，未出现中枢神经症状。这类抗生素现存问题主要有：（1）有的品种对肾脱氢肽酶I（DHP-1）不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用，（2）有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛（33%），美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与GABA相似。（3）排泄速度快，半衰期短，都在1小时以内，重症需1日给药3或4次，不方便。（4）可被碳青霉烯酶（carbapenemase，Xanthomonas产生的酶，属B型β内酰胺酶）分解，近年报道绿脓杆菌、沙雷氏菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，改善性能： （1）增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739、BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4~6倍，S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力，在绿脓杆菌感染试验模型上的效果优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2-位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13μg/ml。（2）增强抗MRSA活性：BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，FR-21818抗MRSA活性优于以往的碳青霉烯，L-695256对MRSA的MIC90达2μg/ml。 (3)改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727（1.2h）、BO-2502(1.5h)、L-749345(5h)等。（4）发展口服品种：CS-834、DZ-2640、L-084、sanfetrinem hexetil（GV-118819）等，均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。三、青霉烯类抗生素 1975年Woodward等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，增大β-内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好活性。1976年发现碳青霉烯硫霉素之后，受其构效关系研究的启迪，以反式羟乙基代替6-酰氨基，既保持了青霉烯酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而建立了青霉烯类抗生素的基础。青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单孢菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制作用。化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。经过长时间探索，1997年始有呋罗培南上市，完成临床评价的还有两种，见表3。表3.九十年代上市的与完成临床试验的新青霉烯新青霉烯 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份呋罗培南 Fropenem Farron SY-5555 Suntory/山の内 日本 1997 利替培南酯 Ritipenem acexil ---- PC/TA-891 田边制药 ---- ---- ---- ---- TMA-230 武田药品 ---- ---- 呋罗培南：抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好作用，空腹口服150mg、Cmax为2.36μg/ml,T1/2 1h,AUC为3.95h.μg/ml，12h尿中排出仅5%，在粪便中未检出，估计大部分在消化道中分解。治疗1506例各种感染，有效率为80.3%，不良反应占5.9%。另据报告：对其他抗菌药治疗无效的呼吸感染的有效率为81.8%，细菌清除率为86.3%，对青霉素无效的有效率为100%，头孢菌素为82.1%，喹诺酮为87.3%。当前研究主要动向是： （1）继续探索稳定的化合物：利替培南酯（ritipenem acexil，FC/TA-891）已完成临床评价，抗菌活性与决罗培南相似，抗需氧性与厌氧性革兰阳性菌（包括肠球菌）与阴性菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶（PCase）、头孢菌素酶（CSase）、羟亚胺头孢菌素酶I（CXaseI）稳定，可被CXase分解。空腹口服200mg、Cmax2.1μg/ml、T1/2约1h，24h尿中排泄出10~15%。临床试验有效率：呼吸系感染为80.9%，尿路感染为80.4%，副作用占3.8%。TMA-230亦为酯型前药，抗菌作用与呋罗培南、利替培南酯相似，但对流感杆菌感染的有效率仅为40%，不如呋罗培南（67.8%）与利替培南酯(80.6%)。（2）探索注射用青霉烯：沙洛培南（Sulopenem.CP-70429）对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肠球菌、肠内细菌科的活性优于亚胺培南，对厌氧菌亦有较强作用。四、β-内酰胺酶抑制剂的复合剂 β-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生β-内酰酶，水解抗生素的β-内酰胺环所致。寻找β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上已显示良好疗效。九十年代上市的他唑西林（tazocillin）是新β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦（tazobactam）与哌拉西林1：8组成的制剂，他唑巴坦对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转变为敏感。治疗复杂性尿路感染的有效率为81.4%；单用哌拉西林仅为61.1%;又以泰能（亚胺培南-西司他汀）作随机对照治疗腹腔感染，他唑西林的有效率为92.7%，明显高于泰能的69%。现有的β-内酰胺酶抑制剂对按分子分类的A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用。对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，克拉维酸作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂（即金属β-内酰胺酶）。寻找新β-内酰胺酶抑制剂和开发新复合制剂是当前抗生素研究热点之一，获得的主要进展如下。在青霉烷砜中发现：Ro48-1220对A、C、D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、他唑西林与泰门汀，CL-186195和CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase）显示强力抑制作用。继6-（2-吡啶基）-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物中发现6-（2-吡啶基）-亚甲基头孢烯砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。而且也能强力地抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。在青霉烯中找到的BRL-42715于10-7mol低浓度下即可抑制青霉素酶与头孢菌素酶99%以上，抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。与哌拉西林1：20的制剂正在临床试验中。在单环β-内酰胺中，筛选出Ro48-1256与SYN-2190等，前者对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4~8倍；后者对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复其对耐药菌的抗菌活性。在非β-内酰胺类化合物中发现若干巯基乙酸衍生物和由Actinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸（dipicolinic acid）巯代衍生物LL-10G568-α与-β等能与锌合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁（rhodanine）RWJ-157479抑制A与C组酶，RWJ-313598是C组β-内酰胺酶的不可逆灭活剂（inactivator）。五、β-内酰胺增强剂的研究最近发现β-内酰胺增强剂（β-lactam potentiator）。Microcide科学家发现的MC-270252、MC-200616与β-内酰胺并用可使MRSA的MIC下降500倍，见表4。表4.β-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化* 药物 药物本身的MIC（μg/ml） 加入增强剂的MIC（μg/ml）邻氯西林（cloxaxillin） 512 0.5 头孢唑林（cefazolin） 256 0.125 头孢他定（ceftazidine） 256 4 亚胺培南（imipenem） 32 0．003 万古霉素（vancomycin） 4 2 环丙沙星（ciprofloxacin） 64 32 *加入10μg/ml.MC-200616 六、具有双重作用的β-内酰胺探索根据药物结构并合原理，1976年O’Callaghan等报道了第一个双重作用的头孢菌素MCO，系由α-羟基苯乙酰基头孢烯酸的3位次甲基与消毒药巯氧吡啶（omadine）的巯基相连而成，对产生β-内酰胺酶的耐药菌有一定作用，但因毒性中止研究。其后Mobashery等报道与具有抗菌作用的肽相连的头孢菌素，对β-内酰胺酶产生菌亦有一定作用。 1988年Albrecht等将作用于细胞壁生物合成的β-内酰胺与作用于DNA合成的喹诺酮结合起来，合成出Ro23-9424，以期发挥互补与协同作用，其后又报告多种结合物，见表5。表5 β-内酰胺-喹诺酮结合物化合物 β-内酰胺（相连部位） 喹诺酮（相连部位） 连接方式 Ro23-7777 6-氨基青霉烷酸（6-氨基） 诺氟沙星（哌嗪N4） 醚键 Ro23-9424 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 氟罗沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-6392 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 环丙沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-4383 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 环丙沙星（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro24-6778 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 去甲基氟罗沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-6481 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 去甲基氟罗沙星（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro23-9501 去3位尾链头孢他定（3-次甲基） 去甲基氟罗沙星（哌嗪N4） 碳-氮键 PGE-7594630 苯氧乙酰胺基去乙酰氧基头孢菌素（3-次甲基） 1-环丙基-6-氟-7-（3-氨乙基吡咯烷基）-8-甲氧基喹酮-3-羧酸，（氨基） 碳-氮键 Ro25-0993 甲基碳青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙性（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro25-0447 青霉烯（3-羟甲基） 氟罗沙星（3-羧基） 酯键 FCE-26600 青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙性（3-羧基） 酯键 FCE-27070 青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙星（3-羧基） 氨甲酸酯键体外试验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物特征，如Ro23-9424对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和对氟罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。皮下注射对金葡菌、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等所致的小鼠全身感染都有较好疗效。 β-内酰胺-喹诺酮结合物的抗菌作用，青霉素不如头孢菌素，青霉烯与碳青霉烯显示更广的抗菌谱和更佳的抗菌活性，如碳青霉烯与喹诺酮结合物Ro25-0993对革兰阳性与阴性菌（包括金葡菌、链球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌）都有良好抗菌活性，而且还有较强的抗厌氧菌作用。青霉烯与喹诺酮结合物Ro-25-0447对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有较强的抗菌活性。酯型与氨甲酸酯型结合物体外活性差异不大。在报道的结合物中，还有一些具有明显特点，如PGE-7564030的半衰期长达12.1h。 β-内酰胺-喹诺酮结合物中的两药，究竟何者先起作用？还是同时发挥作用？是否因结合方式不同而异？是一有兴趣的问题。酯型的结合物在体内可被酯酶水结成β-内酰胺与喹诺酮而发挥作用。β-内酰胺是自身分解性的抗菌药，分子中的β-内酰胺环开裂，和靶酶青霉素结合蛋白（PBPs）结合而发挥抗菌作用，并导致分子中的离去基团（喹诺酮）的释放。喹酮酮是整体作用性的抗菌药，是以整体分子与靶酶DNA旋转酶（DNA gyrase）结合而发挥抗菌作用。如果这些药物人体药代动力学和安全性试验也获得成功，将会成为受临床欢迎的抗菌药。据称：有的品种如Ro23-9424等早已进行I期临床试验，但迄今尚未闻有任何应用的信息。七、具有抗细菌作用以外的活性物质探索抗真菌抗生素：β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁的生物合成，抗细菌，不抗真菌。1979年发现若干氧青霉烷（oxapenams，又称棒烷，clavams），如3-羟甲基、3-甲酰氧甲基、3-羟乙基氧青霉烷与氧青霉烷-3-羧酸等具有抗真菌活性，酰化侧链羟基似可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰基棒烷等。1983年Pruess等发现的在氧青霉烷的3位上连有丙氨酸侧链的Ro22-5417（Hoffmann-La Roch）是O-丁二酰高丝氨酸的代谢拮抗物，并能干扰甲硫氨酸的生物合成，具有抗真菌与抗细菌作用。1986年King等报道的棒丝氨酸衍生物棒霉素（clavamycins）A、B、C与F（Sandoz）亦具有抗真菌作用。抗肿瘤抗生素：我国张维西等发现的抗生素G-0069A与C是3-位上带颉氨酰丝氨酸与丙氨酰丝氨酸侧链的氧青霉烷衍生物，具有强力抗肿瘤作用，合成的O-苄基棒丝氨酸亦具有同样强的抗肿瘤活性。德国Heinrich等发现的Tu-1718z（Ciba-Geigy）是棒异苏氨酸的衍生物，除具有抗细菌、真菌活性外，也有微弱的抗肿瘤作用。酶抑制剂：氧青霉烷类化合物克拉维酸和青霉烷砜类的舒巴坦与他唑巴坦是已临床应用的β-内酰胺酶抑制剂，正在研究中的β-内酰胺酶抑制剂还有青霉烷砜Ro88-1220、CL-186195、CL-18665，青霉烯BRL-42715与单环β-内酰胺Ro8-1256、SYN-2190等（见前）。单环β-内酰胺的3-三苯甲氧基-4-异丁烯氨基衍生物CoA-IT抑制剂，3，3-二乙衍生物[2]与[3]分别为蛋白酶3与弹性蛋白酶抑制剂，3-甲基衍生物[4]与叔丁基衍生物[5]则分别为人血细胞弹性蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂。激素样作用物质：单环β-内酰胺YM-14673具有促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用，生物半衰期比TRH长8倍以上，选择性较好，其中枢神经系统活性是TRH的10~100倍，而分泌活性只有TRH的8%，对试验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的恢复，能明显减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿。胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质：单环β-内酰胺SCH-582235与Glucuronide为胆固醇吸收抑制剂，而口服单环β-内酰胺衍生物[5]50mg/kg可使血胆固醇下降23%。作用于中枢神经物质与消炎物质：如若干4-吲哚取代的单环β-内酰胺衍生物。毒素：假单胞菌Pseudomonas tabaci产生的Tabtoxin（又称Wildfire toxin）为3位上有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环β-内酰胺，是引起烟草野火病的病原物质。链霉素的代谢产物X-372A的结构与Tabtoxin相似，连接的侧链是（s）-丙氨酰-γ-（s）-氯-（s）-丁氨酸，亦为毒素。根据上述信息，在β-内酰胺类化合物中，有探索出抗细菌以外新用途的可能性 2 1 2 下一页 尾页
β-内酰胺类抗生素研究的进展
近年来，β-内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自1990年至今，各国首次投放市场的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与β-内酰胺类抑制剂复合剂1种，还有一批颇具特色的新品种正在研究开发中。现将主要研究进展分类简述于下。一、 头孢菌素类抗生素九十年代以前，头孢菌素已由第一代发展到第三代，对β-内酰胺酶的稳定性明显增强，各国使用的主要品种已有40余种。九十年代上市的新头孢菌素共14种，按其性能，属于第三、四代的品种有11种，包括注射剂5种与口服剂6种。属于第二代的1种，第一代的2种均为口服药。上列前5种为注射用头孢菌素，头孢地秦性能属第三代，与吞噬细胞有协同杀菌作用为其特征。头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种为第四代头孢菌素，对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酰胺酶稳定，因而对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。这些品种对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗绿脓杆菌作用均可与头孢他定匹敌。静注或肌注四者均形成较高的血药浓度，消除半衰期依次为1.65~1.72,1.3~2.3,1.8~2与2.3h。表1.90年代上市的头孢菌素类抗生素名称 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份注 头孢地秦 Cefodizime Neucef THR-221 Hoechst 日本 1990 射 头孢匹罗 Cefopirome Cefrom HR-810 Hoechst 瑞典 1992 用 头孢吡肟 Cefepime Maxipime BMY-28142 B.M.S. 瑞典 1993 (四 头孢唑兰 Cefozopran Firstein SCE-2787 武田 日本 1995 代) 头孢瑟利 Cefoselis Wincef FK-037 藤泽 日本 1998 头孢地尼 Cefdinir Cefzon FK-482 藤泽 日本 1991 口 头孢布烯 Ceftibutin Ceftem 7234-S 盐野义 日本 1993 服 头孢帕肟酯 Cefpodoxim proxetil Banan CS-807 三共 日本 1990 用 头孢他美酯 Cefetamet pivoxil Globocef Ro15-8075 武田 墨西哥 1992 (三 头孢托仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact ME-1207 明治制果 日本 1994 代) 头孢卡品酯 Cefeapene pivoxil Flomox S-1108 盐野义 日本 1997 (二代) 头孢替安酯 Cefotiam hexetil Pansporin SCE-2174 武田 日本 1991 (一 头孢丙烯 Cefprozil Cefzil BMY-28100 BMS 美国 1992 代) 氯碳头孢 Loracarbef Lorabid KT-3377 协和发酵 美国 1992 口服品种中的前6种为第三代头孢菌素。头孢地尼抗革兰阳性菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度的抗菌作用。头孢布烯对化脓性链球菌、肺炎球菌等革兰阳性菌活性不如头孢克洛，两者抗革兰阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头孢克洛，但受进食影响。头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯与头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药，Tmax为2~3h、T1/2依次为1.8、2.7、1.17与1.12h，餐后吸收优于空腹口服，头孢替安酯性能属第二代，在体内转变为头孢替安而发挥作用。头孢丙烯属第一代，结构与头孢羟氨苄相似，其3位不连甲基而代之以丙烯基，改进了抗革兰阳性菌活性、口服吸收优于头孢克洛，且不受进食影响。氯碳头孢是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子，为第一个临床应用的碳头孢烯，性能属第一代，抗菌谱与抗菌活性与头孢克洛基本相同，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛，血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。当前主要研究动向：已应用的第三代头孢菌素抗革兰阳性菌的作用较差，不如第一、二代头孢菌素；而且抗绿脓杆菌与厌氧菌的作用仍不理想，近年研究的主要动向有二： （1）提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素：①对革兰阳性菌与阴性菌都有良好活性的新头孢菌素有头孢丽丁（Cefolodin，E-1040），抗绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍，对其它革兰阳性与阴性菌活性与头孢他定相似。还有若干在3位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素如头孢露梭（Ceflurenam，E-1077）、CP-6679、DQ-2556、KF-041、KF-518、Ro25-6833、SDE-2787、YM-0221等；②抗革兰阳性菌（包括耐甲氧西林金葡萄菌与肠球菌）活性有所增强的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428（MC-2479）、OPC-20000、TOC-39等；③抗绿脓杆菌活性有所增强的有BRL-41897A、GR-69153与AM-1737、MT-0703-S等10余种在侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构的化合物可经由铁传导体系介导，通过绿脓杆菌外膜，对鲍林蛋白变异的耐亚胺培南绿脓杆菌也有作用。（2）大力发展口服头孢菌素：E-1101、S-1090和前药型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-153、Ro41-3399、YM-22561等口服吸收好，半衰期也有延长。二、碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对革兰阴性菌的作用点为PBP2与3，对革兰阳性菌为PBP1与2，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，对革兰阴性菌有一定抗生素后效应（PAE），与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定。八十年代开始应用的亚胺培南（imipenem）是临床评价最高的品种之一，但在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）降解，需与该酶的抑制剂西司他汀（cilastatin）合用，半衰期也较短。九十年代上市的新碳青霉烯有2种，完成临床评价待批上市的1种：表2.九十年代上市的与已完成临床评价待批上市的新碳青霉烯名称 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份帕尼培南 Panipenem Carbenin CS-976 三共 日本 1994 美洛培南 Meropenem Merrem SM-7338 佳友制药 意大利 1994 比阿培南 Biapenem ----- L-627 日本Lederle 待批 ----- 帕尼培南：与亚胺培南同样，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡菌与MRSA为1.56与2.5μg/ml，优于亚胺培南；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、类杆菌为0.20~1.56μg/ml，与亚胺培南相同或稍强；绿脓杆菌为12.5μg/ml，不如亚胺培南。给药500mg，Cmax41.5μg/ml，AUC45.2μg/ml，T1/2 1h。对β-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用。对家兔的肾毒性低于头孢噻啶，为了进一步提高安全性，制成与有机离子运送抑制剂β-苯甲酰胺基丙酸（betamipron）1：1的复合制剂，治疗1352例各种感染的有效率为81.1%，细菌清楚率单独感染为87.8%，混合感染为79.1%，副作用占3.3%。美洛培南：1-位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。静注500mg，30分后Cmax为25~30μg/ml、T1/2为1h，24h尿中排泄60~70%，人血清蛋白结合率为13%，治疗1543例各种感染，有效率为86.2%，细菌清除为79.0%，出现副作用的占1.8%。比阿培南：1-甲基碳青霉烯，对肾脱肽酶稳定，抗需氧性革兰阳性菌的活性稍低于亚胺培南，抗阴性菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对β内酰胺酶稳定，并有抑制作用，静脉点滴300mg、Cmax为17.1μg/ml，T1/2为1h，24h尿中排泄60~70%。治疗1255例各种感染，有效率87.7%，细菌清除率85.6%，副作用占2.2%，未出现中枢神经症状。这类抗生素现存问题主要有：（1）有的品种对肾脱氢肽酶I（DHP-1）不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用，（2）有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛（33%），美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与GABA相似。（3）排泄速度快，半衰期短，都在1小时以内，重症需1日给药3或4次，不方便。（4）可被碳青霉烯酶（carbapenemase，Xanthomonas产生的酶，属B型β内酰胺酶）分解，近年报道绿脓杆菌、沙雷氏菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，改善性能： （1）增强抗绿脓杆菌活性：DX-8739、BO-2502抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4~6倍，S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力，在绿脓杆菌感染试验模型上的效果优于后二者。BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效。ER-35785在2-位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对绿脓杆菌MIC90为3.13μg/ml。（2）增强抗MRSA活性：BO-3482抗MRSA活性与万古霉素相同，FR-21818抗MRSA活性优于以往的碳青霉烯，L-695256对MRSA的MIC90达2μg/ml。 (3)改善体内动态，延长半衰期：如BO-2727（1.2h）、BO-2502(1.5h)、L-749345(5h)等。（4）发展口服品种：CS-834、DZ-2640、L-084、sanfetrinem hexetil（GV-118819）等，均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。三、青霉烯类抗生素 1975年Woodward等基于青霉素与头孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，增大β-内酰胺环的反应性，以提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好活性。1976年发现碳青霉烯硫霉素之后，受其构效关系研究的启迪，以反式羟乙基代替6-酰氨基，既保持了青霉烯酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而建立了青霉烯类抗生素的基础。青霉烯与碳青霉烯相似，抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单孢菌的金属头孢菌素酶L1分解。青霉烯对β-内酰胺酶有抑制作用。化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。经过长时间探索，1997年始有呋罗培南上市，完成临床评价的还有两种，见表3。表3.九十年代上市的与完成临床试验的新青霉烯新青霉烯 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份呋罗培南 Fropenem Farron SY-5555 Suntory/山の内 日本 1997 利替培南酯 Ritipenem acexil ---- PC/TA-891 田边制药 ---- ---- ---- ---- TMA-230 武田药品 ---- ---- 呋罗培南：抗菌谱广，特别对金葡菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢克罗等口服头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与其他头孢菌素相似，但对绿脓杆菌无作用。对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好作用，空腹口服150mg、Cmax为2.36μg/ml,T1/2 1h,AUC为3.95h.μg/ml，12h尿中排出仅5%，在粪便中未检出，估计大部分在消化道中分解。治疗1506例各种感染，有效率为80.3%，不良反应占5.9%。另据报告：对其他抗菌药治疗无效的呼吸感染的有效率为81.8%，细菌清除率为86.3%，对青霉素无效的有效率为100%，头孢菌素为82.1%，喹诺酮为87.3%。当前研究主要动向是： （1）继续探索稳定的化合物：利替培南酯（ritipenem acexil，FC/TA-891）已完成临床评价，抗菌活性与决罗培南相似，抗需氧性与厌氧性革兰阳性菌（包括肠球菌）与阴性菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶（PCase）、头孢菌素酶（CSase）、羟亚胺头孢菌素酶I（CXaseI）稳定，可被CXase分解。空腹口服200mg、Cmax2.1μg/ml、T1/2约1h，24h尿中排泄出10~15%。临床试验有效率：呼吸系感染为80.9%，尿路感染为80.4%，副作用占3.8%。TMA-230亦为酯型前药，抗菌作用与呋罗培南、利替培南酯相似，但对流感杆菌感染的有效率仅为40%，不如呋罗培南（67.8%）与利替培南酯(80.6%)。（2）探索注射用青霉烯：沙洛培南（Sulopenem.CP-70429）对金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌、肠球菌、肠内细菌科的活性优于亚胺培南，对厌氧菌亦有较强作用。四、β-内酰胺酶抑制剂的复合剂 β-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生β-内酰酶，水解抗生素的β-内酰胺环所致。寻找β-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）与多种青霉素或头孢菌素的复合剂在临床上已显示良好疗效。九十年代上市的他唑西林（tazocillin）是新β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦（tazobactam）与哌拉西林1：8组成的制剂，他唑巴坦对临床上重要的金葡菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强力的抑制作用。他唑巴坦与哌拉西林有良好的药代动力学同步性，可使产酶性耐药菌由对哌拉西林耐药转变为敏感。治疗复杂性尿路感染的有效率为81.4%；单用哌拉西林仅为61.1%;又以泰能（亚胺培南-西司他汀）作随机对照治疗腹腔感染，他唑西林的有效率为92.7%，明显高于泰能的69%。现有的β-内酰胺酶抑制剂对按分子分类的A与D组β-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用。对C组β-内酰胺酶克拉维酸无作用，克拉维酸作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组β-内酰胺酶抑制剂（即金属β-内酰胺酶）。寻找新β-内酰胺酶抑制剂和开发新复合制剂是当前抗生素研究热点之一，获得的主要进展如下。在青霉烷砜中发现：Ro48-1220对A、C、D组β-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、他唑西林与泰门汀，CL-186195和CL-18665对现有β-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase）显示强力抑制作用。继6-（2-吡啶基）-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物中发现6-（2-吡啶基）-亚甲基头孢烯砜不仅抑制A与C组β-内酰胺酶，而且对金属β-内酰胺酶亦有抑制作用。而且也能强力地抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。在青霉烯中找到的BRL-42715于10-7mol低浓度下即可抑制青霉素酶与头孢菌素酶99%以上，抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。与哌拉西林1：20的制剂正在临床试验中。在单环β-内酰胺中，筛选出Ro48-1256与SYN-2190等，前者对C组β-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降4~8倍；后者对β-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复其对耐药菌的抗菌活性。在非β-内酰胺类化合物中发现若干巯基乙酸衍生物和由Actinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸（dipicolinic acid）巯代衍生物LL-10G568-α与-β等能与锌合，可抑制金属β-内酰胺酶。绕丹宁（rhodanine）RWJ-157479抑制A与C组酶，RWJ-313598是C组β-内酰胺酶的不可逆灭活剂（inactivator）。五、β-内酰胺增强剂的研究最近发现β-内酰胺增强剂（β-lactam potentiator）。Microcide科学家发现的MC-270252、MC-200616与β-内酰胺并用可使MRSA的MIC下降500倍，见表4。表4.β-内酰胺类抗生素抗MRSA的MIC变化* 药物 药物本身的MIC（μg/ml） 加入增强剂的MIC（μg/ml）邻氯西林（cloxaxillin） 512 0.5 头孢唑林（cefazolin） 256 0.125 头孢他定（ceftazidine） 256 4 亚胺培南（imipenem） 32 0．003 万古霉素（vancomycin） 4 2 环丙沙星（ciprofloxacin） 64 32 *加入10μg/ml.MC-200616 六、具有双重作用的β-内酰胺探索根据药物结构并合原理，1976年O’Callaghan等报道了第一个双重作用的头孢菌素MCO，系由α-羟基苯乙酰基头孢烯酸的3位次甲基与消毒药巯氧吡啶（omadine）的巯基相连而成，对产生β-内酰胺酶的耐药菌有一定作用，但因毒性中止研究。其后Mobashery等报道与具有抗菌作用的肽相连的头孢菌素，对β-内酰胺酶产生菌亦有一定作用。 1988年Albrecht等将作用于细胞壁生物合成的β-内酰胺与作用于DNA合成的喹诺酮结合起来，合成出Ro23-9424，以期发挥互补与协同作用，其后又报告多种结合物，见表5。表5 β-内酰胺-喹诺酮结合物化合物 β-内酰胺（相连部位） 喹诺酮（相连部位） 连接方式 Ro23-7777 6-氨基青霉烷酸（6-氨基） 诺氟沙星（哌嗪N4） 醚键 Ro23-9424 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 氟罗沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-6392 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 环丙沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-4383 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 环丙沙星（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro24-6778 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 去甲基氟罗沙星（3-羧基） 酯键 Ro24-6481 去乙酰头孢噻肟（3-羟甲基） 去甲基氟罗沙星（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro23-9501 去3位尾链头孢他定（3-次甲基） 去甲基氟罗沙星（哌嗪N4） 碳-氮键 PGE-7594630 苯氧乙酰胺基去乙酰氧基头孢菌素（3-次甲基） 1-环丙基-6-氟-7-（3-氨乙基吡咯烷基）-8-甲氧基喹酮-3-羧酸，（氨基） 碳-氮键 Ro25-0993 甲基碳青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙性（哌嗪N4） 氨甲酸酯键 Ro25-0447 青霉烯（3-羟甲基） 氟罗沙星（3-羧基） 酯键 FCE-26600 青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙性（3-羧基） 酯键 FCE-27070 青霉烯（3-羟甲基） 环丙沙星（3-羧基） 氨甲酸酯键体外试验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物特征，如Ro23-9424对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和对氟罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。皮下注射对金葡菌、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌等所致的小鼠全身感染都有较好疗效。 β-内酰胺-喹诺酮结合物的抗菌作用，青霉素不如头孢菌素，青霉烯与碳青霉烯显示更广的抗菌谱和更佳的抗菌活性，如碳青霉烯与喹诺酮结合物Ro25-0993对革兰阳性与阴性菌（包括金葡菌、链球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌）都有良好抗菌活性，而且还有较强的抗厌氧菌作用。青霉烯与喹诺酮结合物Ro-25-0447对MRSA、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、脆弱类杆菌等有较强的抗菌活性。酯型与氨甲酸酯型结合物体外活性差异不大。在报道的结合物中，还有一些具有明显特点，如PGE-7564030的半衰期长达12.1h。 β-内酰胺-喹诺酮结合物中的两药，究竟何者先起作用？还是同时发挥作用？是否因结合方式不同而异？是一有兴趣的问题。酯型的结合物在体内可被酯酶水结成β-内酰胺与喹诺酮而发挥作用。β-内酰胺是自身分解性的抗菌药，分子中的β-内酰胺环开裂，和靶酶青霉素结合蛋白（PBPs）结合而发挥抗菌作用，并导致分子中的离去基团（喹诺酮）的释放。喹酮酮是整体作用性的抗菌药，是以整体分子与靶酶DNA旋转酶（DNA gyrase）结合而发挥抗菌作用。如果这些药物人体药代动力学和安全性试验也获得成功，将会成为受临床欢迎的抗菌药。据称：有的品种如Ro23-9424等早已进行I期临床试验，但迄今尚未闻有任何应用的信息。七、具有抗细菌作用以外的活性物质探索抗真菌抗生素：β-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞壁的生物合成，抗细菌，不抗真菌。1979年发现若干氧青霉烷（oxapenams，又称棒烷，clavams），如3-羟甲基、3-甲酰氧甲基、3-羟乙基氧青霉烷与氧青霉烷-3-羧酸等具有抗真菌活性，酰化侧链羟基似可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰基棒烷等。1983年Pruess等发现的在氧青霉烷的3位上连有丙氨酸侧链的Ro22-5417（Hoffmann-La Roch）是O-丁二酰高丝氨酸的代谢拮抗物，并能干扰甲硫氨酸的生物合成，具有抗真菌与抗细菌作用。1986年King等报道的棒丝氨酸衍生物棒霉素（clavamycins）A、B、C与F（Sandoz）亦具有抗真菌作用。抗肿瘤抗生素：我国张维西等发现的抗生素G-0069A与C是3-位上带颉氨酰丝氨酸与丙氨酰丝氨酸侧链的氧青霉烷衍生物，具有强力抗肿瘤作用，合成的O-苄基棒丝氨酸亦具有同样强的抗肿瘤活性。德国Heinrich等发现的Tu-1718z（Ciba-Geigy）是棒异苏氨酸的衍生物，除具有抗细菌、真菌活性外，也有微弱的抗肿瘤作用。酶抑制剂：氧青霉烷类化合物克拉维酸和青霉烷砜类的舒巴坦与他唑巴坦是已临床应用的β-内酰胺酶抑制剂，正在研究中的β-内酰胺酶抑制剂还有青霉烷砜Ro88-1220、CL-186195、CL-18665，青霉烯BRL-42715与单环β-内酰胺Ro8-1256、SYN-2190等（见前）。单环β-内酰胺的3-三苯甲氧基-4-异丁烯氨基衍生物CoA-IT抑制剂，3，3-二乙衍生物[2]与[3]分别为蛋白酶3与弹性蛋白酶抑制剂，3-甲基衍生物[4]与叔丁基衍生物[5]则分别为人血细胞弹性蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂。激素样作用物质：单环β-内酰胺YM-14673具有促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）作用，生物半衰期比TRH长8倍以上，选择性较好，其中枢神经系统活性是TRH的10~100倍，而分泌活性只有TRH的8%，对试验性脊髓损伤有明显保护作用，可加速运动功能的恢复，能明显减轻大鼠脑损伤并发的脑水肿。胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质：单环β-内酰胺SCH-582235与Glucuronide为胆固醇吸收抑制剂，而口服单环β-内酰胺衍生物[5]50mg/kg可使血胆固醇下降23%。作用于中枢神经物质与消炎物质：如若干4-吲哚取代的单环β-内酰胺衍生物。毒素：假单胞菌Pseudomonas tabaci产生的Tabtoxin（又称Wildfire toxin）为3位上有羟基并连有丁氨酰苏氨酸侧链的单环β-内酰胺，是引起烟草野火病的病原物质。链霉素的代谢产物X-372A的结构与Tabtoxin相似，连接的侧链是（s）-丙氨酰-γ-（s）-氯-（s）-丁氨酸，亦为毒素。根据上述信息，在β-内酰胺类化合物中，有探索出抗细菌以外新用途的可能性 2 1 2 下一页 尾页