Omeprazole的传奇—最新篇
2010年四月美国FDA批淮了一个含有esomeprazole的naproxen 肠衣锭，用于镇痛抗发炎。此锭宣称可以显著降低naproxen诱发之胃溃疡。此功效主要归功于同时服入的esomeprazole，藉着它强力的proton pumpinhibition(PPI)作用，抑制胃酸分泌，减少胃液的酸度，从而降低诱发胃溃疡之不利环境。此锭的核心是肠衣包膜的naproxen，其外再包裹esomeprazole，二药作成一锭。一天二次，早晚餐半小时前服用，六个月的临床试验结果，确实显现有此优点，胃溃疡之发生率显著降低。(锭中所含之esomeprazolemagnesium，其实就是omeprazole的一个镜像异构物，药效一样，只在代谢上有些优点。见omeprazole传奇系列(注一)，下文就仅以omeprazole概括之)。
这一来，可把omeprazole的市场大大地扩大了，跨越到镇痛抗发炎的临床新用途。最近又有一个临床试验报导：一个同样把omeprazole包裹在aspirin肠衣核心部分，二药合一的新剂型药品，也得到同样的胃溃疡发生率降低的优点。这一来，可又把omeprazole的应用，跨越到心血管疾病的预防了，市场更大了。经过二十几年的风光omeprazole又发放异采，虽然在此，它己不是主角，不是用来主治胃酸疾病，而是变为配角，用来护航主药品，藉着降低胃酸，提供防护环境，来减轻主药品的副作用。
这个君臣佐使的组合制剂，在药理学的学理上，的确是完美无暇，令人赞赏。可是细看之下，在药物化学上，却有一点令人不解，有点矛盾，与我们前面一系列介绍omeprazole传奇中(注一)，得到之共有认知不合。那就是，在上面提到的omeprazole与naproxen(或aspirin)合剂中，omeprazole 是即释型的(immediaterelease)，而不是大多数PPI类药品都作成的肠衣缓释型。大家共有的认知是omeprazole对酸非常不安定，在胃酸中很快会分解，因此必须作成肠衣型，保护它不被胃酸破坏，等到了小肠再放出，吸收。市面上唯一即释型的omeprazole是加上碳酸氢钠的合剂，需要同时服用碳酸氢钠，把胃酸中和，才可避免被酸分解(注二)，可是这个与naproxen组合的新剂型，用的omeprazole是即释型，既没有用肠衣包裹保护起来，也没加上碳酸氢钠同服，中和掉胃酸。难道它不怕酸分解？
如果它也分解了，那它怎么还有抑酸作用，临床上还有效？FDA是根据什么批准它上市呢？另一方面，即释型既然也有效，那以前的肠衣包裹是不是不必要？这些疑惑，原开发公司在其发表之研究报告中并没有说明，其他文献也找不到直接的解释。可是，从以前一系列omeprazole传奇的各讲中，累积出来对omeprazole的了解(注一)，似乎可以这样来了解这个疑惑。
首先，先认知omeprazole在这里是配角，不是主角，只要新合锭中，主药品加入它护航之后，有更好的临床结果，整个合剂就可得到认可。至于omeprazole的真正作用机转可以暂时先别细究。2010年FDA的胃肠药谘询小组多数同意，用内视镜直接诊\断胃/肠溃疡的发生率，是一个适当的临床效力指标，可用以品估一个药品是否真正可以降低NSAID类药品诱发之胃肠毒性。上述的naproxen/omeprazole合剂，临床试验的结果，亦即以内视镜直接诊\断的结果，确实对胃肠溃疡之发生率改善很多。2010年一篇临床试验报告证实(注三):肠衣naproxen500mg/即释omeprazole 20mg合锭，一天二次，早晚餐半小时前服用，连续6个月后，胃溃疡发生率只有4.1%，而同法只服用肠衣naproxen500mg锭，6个月后，胃溃疡发生率为23.1%。新合锭效果明显，且无额外副作用，另一类似之临床试验结果也很相近。FDA很可能是跟据这些结果而批准它。可是它怎么有效呢？omeprazole没坏掉？没被胃酸破坏？
在同一期杂志里，另有一篇相关的临床试验报告(注四),其内也有类似令人意外的结果:此试验，比较上述同样的”肠衣naproxen500mg/即释omeprazole 20mg 合锭”，与”无肠衣包裹的naproxen 500mg加上典型的缓释肠衣型omeprazole20mg 合并服用”， 一天二次，早晚餐半小时前服用，连续服用9天，两制剂对胃酸压抑的结果。在第一天及第九天放入pH探针到胃内直接纪录胃酸酸度pH的变化。以24小时内胃酸高于pH４的总时间作为指标。数据显示，在第一天，新型合锭(含即释型omeprazole，会受胃酸破坏者)，压抑胃酸之程度与缓释肠衣型omeprazole结果差不多，都一样不强，只有约20%的时间pH高于4。这个会被破坏的即释型omeprazole，令人不解地，也有明显的胃酸压抑效果。看起来，omeprazole并没全部坏了而无效。连续服用九天之后，同法再测量胃酸，此时，两种制剂显现的胃酸压抑效果，都很强，而且奇怪的是，新型合锭的压抑效果比缓释肠衣型还强，pH 高于4的总时间，前者有71.4%，而后者只有59.9%。换句话说，应该会受到胃酸分解的即释型omeprazole，反而比不会被分解的缓释肠衣型效果还好。Omeprazole似乎并没有因胃酸而失效，数据证实了胃酸明显的被压抑了。这个事实，可以说明，上述临床诊\断，胃溃疡发生率降低的原因。既释的omeprazole真的使胃酸降低，真的发挥了护航作用。那omeprazole真的没坏掉？
同一篇报告中，同时也刊出，药态动力学的数据图表。从那些资料，很清楚可看到这两种制剂，显现的血中浓度，差别很大。新合锭(既释型)的吸收很快，10分钟即可测到omeprazole吸收进入到血液中，而肠衣型要到0.75-1.5小时后才看得到，这是肠衣型典型现象，意料中的事。倒是整个剂型的总AUC值(一个可代表生体可用率的指标)，新合锭(即释型)比肠衣型少了很多。2011年的另一篇报告(注五)也指出，在只服用一次剂量之下(亦即第一天)，生体可用率一项，新合锭(即释型)的总AUC值比肠衣型的值少了约50%。这表示即释型的吸收，虽很快，但吸收之量比肠衣型少很多了。这也表示了omeprazole在胃中确实是分解了，但似乎仍有一些残存，逃过酸，被吸收了，所以很快在血中可测到，终而出现较低的AUC值。
可是，既便如此，依照omeprazole在酸中分解的半衰期来看，不管是第一天或是第九天，存留下来的量应该只有很少。那么少的量，吸收进入血液，可以产生那么明显的抑酸作用，似乎仍是很难了解。
我个人妄加猜测认为，这可能与omeprazole压抑胃酸作用的一个特性有关，那就是它的药效很长。它的活性物与作用部位的SH群基，结合的方式是共键，因此，不会很快因血中浓度降得很低，就复原的。因此，即使服药后不久，血中浓度已很低，但是还有明显抑酸作用。上述文献的数据指出，第一天服药前，pH探针测得的胃酸pH值介于1-2之间。这pH虽很低，omeprazole虽很快会被分解，可是同时也会有一些残存，逃过胃酸，被吸收，然后在作用部位上，变成活性物，与作用部位的SH群基形成共键的结合。这结合很结实，到下次服药或是隔日之后，仍不会完全复原，还会留存了一些，而存留一些抑酸作用。所以，很有可能，新合锭在开始连续服用9天之间，在服用下一次药之际，上一次所服用之omeprazoe所变成之活性物，与作用部位的SH群基结合的共键，还残存一些，并没完全复原。逐餐逐曰逐药之后，残存渐多，作用部位上自由未结合的SH群基，渐渐变少，而使下一次要产生相同抑酸作用所需之残存omeprazole(亦即活性物)量，逐餐逐曰逐药，渐渐变小。一次次累积，所需愈来愈少。另一方面，胃中之pH也逐餐逐曰逐药渐渐增高，在第九天，同样在服药前，pH探针测得的胃酸pH值己升至2-3之间(十倍高了)，这更使未分解的残存量增高，如此，残存量增加，同时，所需之量又减少，良性循环之后，再加上它的吸收快，终使得在第九天，测得的总AUC值(生体可用率)，反而比肠衣型的值更好，使得pH探针纪录的胃酸压抑作用，反而比肠衣型更好。 2 1 2 下一页 尾页
2010年四月美国FDA批淮了一个含有esomeprazole的naproxen 肠衣锭，用于镇痛抗发炎。此锭宣称可以显著降低naproxen诱发之胃溃疡。此功效主要归功于同时服入的esomeprazole，藉着它强力的proton pumpinhibition(PPI)作用，抑制胃酸分泌，减少胃液的酸度，从而降低诱发胃溃疡之不利环境。此锭的核心是肠衣包膜的naproxen，其外再包裹esomeprazole，二药作成一锭。一天二次，早晚餐半小时前服用，六个月的临床试验结果，确实显现有此优点，胃溃疡之发生率显著降低。(锭中所含之esomeprazolemagnesium，其实就是omeprazole的一个镜像异构物，药效一样，只在代谢上有些优点。见omeprazole传奇系列(注一)，下文就仅以omeprazole概括之)。
这一来，可把omeprazole的市场大大地扩大了，跨越到镇痛抗发炎的临床新用途。最近又有一个临床试验报导：一个同样把omeprazole包裹在aspirin肠衣核心部分，二药合一的新剂型药品，也得到同样的胃溃疡发生率降低的优点。这一来，可又把omeprazole的应用，跨越到心血管疾病的预防了，市场更大了。经过二十几年的风光omeprazole又发放异采，虽然在此，它己不是主角，不是用来主治胃酸疾病，而是变为配角，用来护航主药品，藉着降低胃酸，提供防护环境，来减轻主药品的副作用。
这个君臣佐使的组合制剂，在药理学的学理上，的确是完美无暇，令人赞赏。可是细看之下，在药物化学上，却有一点令人不解，有点矛盾，与我们前面一系列介绍omeprazole传奇中(注一)，得到之共有认知不合。那就是，在上面提到的omeprazole与naproxen(或aspirin)合剂中，omeprazole 是即释型的(immediaterelease)，而不是大多数PPI类药品都作成的肠衣缓释型。大家共有的认知是omeprazole对酸非常不安定，在胃酸中很快会分解，因此必须作成肠衣型，保护它不被胃酸破坏，等到了小肠再放出，吸收。市面上唯一即释型的omeprazole是加上碳酸氢钠的合剂，需要同时服用碳酸氢钠，把胃酸中和，才可避免被酸分解(注二)，可是这个与naproxen组合的新剂型，用的omeprazole是即释型，既没有用肠衣包裹保护起来，也没加上碳酸氢钠同服，中和掉胃酸。难道它不怕酸分解？
如果它也分解了，那它怎么还有抑酸作用，临床上还有效？FDA是根据什么批准它上市呢？另一方面，即释型既然也有效，那以前的肠衣包裹是不是不必要？这些疑惑，原开发公司在其发表之研究报告中并没有说明，其他文献也找不到直接的解释。可是，从以前一系列omeprazole传奇的各讲中，累积出来对omeprazole的了解(注一)，似乎可以这样来了解这个疑惑。
首先，先认知omeprazole在这里是配角，不是主角，只要新合锭中，主药品加入它护航之后，有更好的临床结果，整个合剂就可得到认可。至于omeprazole的真正作用机转可以暂时先别细究。2010年FDA的胃肠药谘询小组多数同意，用内视镜直接诊\断胃/肠溃疡的发生率，是一个适当的临床效力指标，可用以品估一个药品是否真正可以降低NSAID类药品诱发之胃肠毒性。上述的naproxen/omeprazole合剂，临床试验的结果，亦即以内视镜直接诊\断的结果，确实对胃肠溃疡之发生率改善很多。2010年一篇临床试验报告证实(注三):肠衣naproxen500mg/即释omeprazole 20mg合锭，一天二次，早晚餐半小时前服用，连续6个月后，胃溃疡发生率只有4.1%，而同法只服用肠衣naproxen500mg锭，6个月后，胃溃疡发生率为23.1%。新合锭效果明显，且无额外副作用，另一类似之临床试验结果也很相近。FDA很可能是跟据这些结果而批准它。可是它怎么有效呢？omeprazole没坏掉？没被胃酸破坏？
在同一期杂志里，另有一篇相关的临床试验报告(注四),其内也有类似令人意外的结果:此试验，比较上述同样的”肠衣naproxen500mg/即释omeprazole 20mg 合锭”，与”无肠衣包裹的naproxen 500mg加上典型的缓释肠衣型omeprazole20mg 合并服用”， 一天二次，早晚餐半小时前服用，连续服用9天，两制剂对胃酸压抑的结果。在第一天及第九天放入pH探针到胃内直接纪录胃酸酸度pH的变化。以24小时内胃酸高于pH４的总时间作为指标。数据显示，在第一天，新型合锭(含即释型omeprazole，会受胃酸破坏者)，压抑胃酸之程度与缓释肠衣型omeprazole结果差不多，都一样不强，只有约20%的时间pH高于4。这个会被破坏的即释型omeprazole，令人不解地，也有明显的胃酸压抑效果。看起来，omeprazole并没全部坏了而无效。连续服用九天之后，同法再测量胃酸，此时，两种制剂显现的胃酸压抑效果，都很强，而且奇怪的是，新型合锭的压抑效果比缓释肠衣型还强，pH 高于4的总时间，前者有71.4%，而后者只有59.9%。换句话说，应该会受到胃酸分解的即释型omeprazole，反而比不会被分解的缓释肠衣型效果还好。Omeprazole似乎并没有因胃酸而失效，数据证实了胃酸明显的被压抑了。这个事实，可以说明，上述临床诊\断，胃溃疡发生率降低的原因。既释的omeprazole真的使胃酸降低，真的发挥了护航作用。那omeprazole真的没坏掉？
同一篇报告中，同时也刊出，药态动力学的数据图表。从那些资料，很清楚可看到这两种制剂，显现的血中浓度，差别很大。新合锭(既释型)的吸收很快，10分钟即可测到omeprazole吸收进入到血液中，而肠衣型要到0.75-1.5小时后才看得到，这是肠衣型典型现象，意料中的事。倒是整个剂型的总AUC值(一个可代表生体可用率的指标)，新合锭(即释型)比肠衣型少了很多。2011年的另一篇报告(注五)也指出，在只服用一次剂量之下(亦即第一天)，生体可用率一项，新合锭(即释型)的总AUC值比肠衣型的值少了约50%。这表示即释型的吸收，虽很快，但吸收之量比肠衣型少很多了。这也表示了omeprazole在胃中确实是分解了，但似乎仍有一些残存，逃过酸，被吸收了，所以很快在血中可测到，终而出现较低的AUC值。
可是，既便如此，依照omeprazole在酸中分解的半衰期来看，不管是第一天或是第九天，存留下来的量应该只有很少。那么少的量，吸收进入血液，可以产生那么明显的抑酸作用，似乎仍是很难了解。
我个人妄加猜测认为，这可能与omeprazole压抑胃酸作用的一个特性有关，那就是它的药效很长。它的活性物与作用部位的SH群基，结合的方式是共键，因此，不会很快因血中浓度降得很低，就复原的。因此，即使服药后不久，血中浓度已很低，但是还有明显抑酸作用。上述文献的数据指出，第一天服药前，pH探针测得的胃酸pH值介于1-2之间。这pH虽很低，omeprazole虽很快会被分解，可是同时也会有一些残存，逃过胃酸，被吸收，然后在作用部位上，变成活性物，与作用部位的SH群基形成共键的结合。这结合很结实，到下次服药或是隔日之后，仍不会完全复原，还会留存了一些，而存留一些抑酸作用。所以，很有可能，新合锭在开始连续服用9天之间，在服用下一次药之际，上一次所服用之omeprazoe所变成之活性物，与作用部位的SH群基结合的共键，还残存一些，并没完全复原。逐餐逐曰逐药之后，残存渐多，作用部位上自由未结合的SH群基，渐渐变少，而使下一次要产生相同抑酸作用所需之残存omeprazole(亦即活性物)量，逐餐逐曰逐药，渐渐变小。一次次累积，所需愈来愈少。另一方面，胃中之pH也逐餐逐曰逐药渐渐增高，在第九天，同样在服药前，pH探针测得的胃酸pH值己升至2-3之间(十倍高了)，这更使未分解的残存量增高，如此，残存量增加，同时，所需之量又减少，良性循环之后，再加上它的吸收快，终使得在第九天，测得的总AUC值(生体可用率)，反而比肠衣型的值更好，使得pH探针纪录的胃酸压抑作用，反而比肠衣型更好。 2 1 2 下一页 尾页