大家好，现在碰到一个和棘手也很急的问题要解决，还望大虾们多多指教。做的一个化药5类，仿制药，现在药审中心要我们补做动物药代动力学，以前没有做过，现在是一头雾水。
1。剂型是双层片，600mg规格，整片吞服，给犬服用剂量至少是人的3倍，这样做意义有多大吗，可行吗？
2。做单次还是多次给药都做？
3。实验设计是参比是国内的常速制剂，那么给犬时使用与本制剂相同的剂量吗？
4。还有本药有胃肠道反应，这样大剂量给动物药，意义大吗？
不吝赐教，
CDE有毛病啊
做了人的单多次了还要做狗？
CDE的意见原话咋说的？
真正的动物药代，要做至少11个脏器的分布，要做代谢和排泄的研究，要做血浆蛋白结合率，要做肝药酶研究
——同意楼上，cde吃错药了
这个药代动力学研究不是真正意义上的药代动力学，而是一个剂量、普通制剂和缓释制剂药代动力学对比研究，就是通过动物试验证明体外具有缓释效果的制剂确实在体内也显示缓释特征，以保证将来人体内使用时不发生突释。我们做过类似试验，实验结果能证明缓释制剂的Tmax比普通制剂增加应该能够说明问题，具体设计方案拟可以参考《非临床药代动力学指导原则》中相关部分，也可以咨询刘昌孝院士实验室，我们以前在这个实验室做过这种试验。
搂住说的不太明白，一边说是仿制药，一边又说是化5类。
据判断，搂住的品种应该不是普通的改剂型吧，按照现行办法，对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓控释制剂，一般应当提供与常释制剂比较的单次给药
搂住说的不太明白，一边说是仿制药，一边又说是化5类。
据判断，搂住的品种应该不是普通的改剂型吧，按照现行办法，对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓控释制剂，一般应当提供与常释制剂比较的单次给药
药品注册管理办法局令17号附件2第5款第3条
3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；
（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究
药品注册管理办法局令17号附件2第5款第3条
3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；
（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究
huangchunyue:
你有个问题交代的不清楚，化药5类还是仿制？双层片是否为双层缓释片？
如果是5类缓释制剂，则确实需要做动物药代动力学研究，这个动物药代不是3楼“刀大杀人多”所说的“真正的动物药代”，而是测血浆药物浓度，仅仅测AUC，Tmax,Cmax,t1/2,F，可以理解为“动物生物等效性”。
CDE要求你做动物药代的原因是缓释制剂存在突释的安全隐患（如4楼“恢恢”所言），当然假如您有数据资料等证据证明，即使600mg发生突释，也不存在安全担忧，那么就可以免做动物药代。
然后回答你所提几个问题：
（1）试验设计选择动物最好是beagle犬，其次是家犬，因为前者的个体差异比后者小很多。这种药代试验，剂量直接使用人用剂量就行。不用像药效学试验那样按体表面积折算，因为不是考察其药效学特征，而是与参比制剂比较的服药后血药浓度情况。
（2）仅仅测单次给药就可以，当然如果该药血药浓度很低，也可以选择仅做多次给药，毕竟达稳态后血药浓度容易测。
（3）可以选择常释制剂作参比，常释制剂总剂量与受试制剂应相等。
（4）剂量不用折算为犬重，即使动物给药后有些许胃肠道刺激，只要不把吃进去的药呕吐出来，也没有关系。
其实，你在当初申报的时候就应该做这部分动物药代，而不是等到CDE下补充意见。CDE要求缓控释制剂需要做动物药代（相当于动物生物利用度）的初衷，是担忧你的药是否存在突然释放(特别是治疗窗窄的药物) ，导致血药浓度过高，超过中毒剂量的安全隐患。
各位的回复哈！更正一下此药是国外已经上市的品种，国内只有常释制剂。双层缓释片。我们仿制国外做的。
pharmpk说的很对，我们有个5类的缓控释片就是在报临床前做的beagle犬试验 不过做了交叉
容易做, 一个实验周期最多一个月
对于所开发的缓控释制剂，究竟应该进行哪些试验、选择什么样的参比制剂、达到哪些试验目的，主要取决于立题依据、药品的背景资料、已经上市的相同活性成分的其他剂型等。
1．仿制已有国家标准的缓释制剂：对于仿制已经有国家标准的缓控释制剂，从产品开发的科学性分析，其所需进行的相关研究的目的只有一个，即证明所开发产品与被仿制产品具有生物等效性，不言而喻，其参比制剂只能选择被仿制产品，两者给药剂量也必须相同。从法规要求的角度分析，由于该类缓控释制剂的开发已经不属于注册分类五的范围（属于注册分类六），因此，只需按照对注册分类六的要求完成生物等效性试验。
2.仿制国外已经上市的缓控释制剂：仿制在国外已经上市的缓控释制剂时，由于考虑到国内尚无同品种开发上市，因此在进行人体生物利用度研究时，则需要达到两个目的：一是通过试验证明所开发产品的缓控释特性；二是要证明所开发的缓控释制剂在药物的吸收程度、稳态血药浓度水平以及血药浓度的波动等方面与国内已经上市的制剂的差别。因此，该类产品的开发需要完成单次和多次给药的生物利用度研究。要完成上述试验，达到试验所预期的目的，参比制剂的选择成为关键。理论上，参比制剂有两种选择：1）以国外已经上市的产品为参比；2）以国内已经上市的常释制剂（或具有不同释放特点的产品）作参比。选择国外上市的缓控释制剂作为参比制剂，其目的在于通过试验可以证明我们所开发的产品与国外产品在体内释放、吸收过程中的异同，两者是否具有相同的缓控释特性。然而，从另一角度考虑，这种选择又有不现实的一面：首先，由于国外产品尚未进口，以某种途径所得到的样品的合法性将被置疑，换言之，国外产品要在中国用于人体试验，需要按照有关法规要求进行申报、审批后才可进行。其二，由于国外产品尚未合法进口中国，其在国人临床应用的安全有效性尚未得到确认，该产品如要进口，还尚需完成相应的临床研究，因此，该产品在获得合法的进口许可前，尚不具备作为临床研究参比制剂的资格。相对而言，选择国内已经上市的具有不同释放特点的产品为参比制剂，可能更具有可行性。首先，通过单次给药的对比试验，了解所开发产品的缓控释特点，再通过多次给药的对比研究，了解在拟采用的临床给药方案下，药品的吸收程度、稳态血药浓度水平、血药浓度波动情况等，为进一步的临床研究提供依据，也为对产品特性的评价提供了试验依据。当然，上述研究不能证明我们所开发的产品与国外已经上市的产品在人体使用后是否具有相同的释放和吸收特点，但针对所开发产品所进行的临床前基础研究和动物试验，以及国外产品的相关文献资料对于我们的研制和审评工作是相当有价值的。同时我们通过单次、多次给药的生物利用度研究，证明了所开发产品的缓控释特性，并通过后续的至少100 对的临床研究，来证明该产品的安全有效性。
3.首创的缓控释制剂：国内首创的缓控释制剂，与上述两种开发背景的产品的区别，在于并无国内外已经上市产品作为参考，因此在立题方面则需要相当充分的依据，需要充分阐述开发缓控释制剂在临床方面的必要性，如对疾病控制的需求、降低不良反应的需要等，以及在制剂学方面的可行性。
既然是首创的缓控释制剂，则肯定没有相同释放特点的产品可作为参比制剂，因此也只有选择不同释放特点的制剂作为参比制剂来证明所开发产品的缓控释特性和稳态血药浓度的状况，在这方面，无论是首创的制剂还是仿制国外上市产品，所需要完成的工作和这些工作要达到的目的是相同的。
希望对搂主有用。
具体实验设计可以如下：
beagle犬，6只，交叉实验，剂量与人相同即可，不必3倍。
药动结果进行统计学计算，cde上有统计方法。
，我目前也在作一缓释制剂
我认为CDE是担忧缓释片突释！
一般缓释片都包含普通片的好几倍剂量，就是在动物身上看一上，如果因一些不可预知的原因发生突释，在机体内的耐受性如何！
从而对该药的这个剂型作出风险评估！
1。剂型是双层片，600mg规格，整片吞服，给犬服用剂量至少是人的3倍，这样做意义有多大吗，可行吗？
2。做单次还是多次给药都做？
3。实验设计是参比是国内的常速制剂，那么给犬时使用与本制剂相同的剂量吗？
4。还有本药有胃肠道反应，这样大剂量给动物药，意义大吗？
不吝赐教，
CDE有毛病啊
做了人的单多次了还要做狗？
CDE的意见原话咋说的？
真正的动物药代，要做至少11个脏器的分布，要做代谢和排泄的研究，要做血浆蛋白结合率，要做肝药酶研究
——同意楼上，cde吃错药了
这个药代动力学研究不是真正意义上的药代动力学，而是一个剂量、普通制剂和缓释制剂药代动力学对比研究，就是通过动物试验证明体外具有缓释效果的制剂确实在体内也显示缓释特征，以保证将来人体内使用时不发生突释。我们做过类似试验，实验结果能证明缓释制剂的Tmax比普通制剂增加应该能够说明问题，具体设计方案拟可以参考《非临床药代动力学指导原则》中相关部分，也可以咨询刘昌孝院士实验室，我们以前在这个实验室做过这种试验。
搂住说的不太明白，一边说是仿制药，一边又说是化5类。
据判断，搂住的品种应该不是普通的改剂型吧，按照现行办法，对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓控释制剂，一般应当提供与常释制剂比较的单次给药
搂住说的不太明白，一边说是仿制药，一边又说是化5类。
据判断，搂住的品种应该不是普通的改剂型吧，按照现行办法，对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓控释制剂，一般应当提供与常释制剂比较的单次给药
药品注册管理办法局令17号附件2第5款第3条
3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；
（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究
药品注册管理办法局令17号附件2第5款第3条
3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；
（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究
huangchunyue:
你有个问题交代的不清楚，化药5类还是仿制？双层片是否为双层缓释片？
如果是5类缓释制剂，则确实需要做动物药代动力学研究，这个动物药代不是3楼“刀大杀人多”所说的“真正的动物药代”，而是测血浆药物浓度，仅仅测AUC，Tmax,Cmax,t1/2,F，可以理解为“动物生物等效性”。
CDE要求你做动物药代的原因是缓释制剂存在突释的安全隐患（如4楼“恢恢”所言），当然假如您有数据资料等证据证明，即使600mg发生突释，也不存在安全担忧，那么就可以免做动物药代。
然后回答你所提几个问题：
（1）试验设计选择动物最好是beagle犬，其次是家犬，因为前者的个体差异比后者小很多。这种药代试验，剂量直接使用人用剂量就行。不用像药效学试验那样按体表面积折算，因为不是考察其药效学特征，而是与参比制剂比较的服药后血药浓度情况。
（2）仅仅测单次给药就可以，当然如果该药血药浓度很低，也可以选择仅做多次给药，毕竟达稳态后血药浓度容易测。
（3）可以选择常释制剂作参比，常释制剂总剂量与受试制剂应相等。
（4）剂量不用折算为犬重，即使动物给药后有些许胃肠道刺激，只要不把吃进去的药呕吐出来，也没有关系。
其实，你在当初申报的时候就应该做这部分动物药代，而不是等到CDE下补充意见。CDE要求缓控释制剂需要做动物药代（相当于动物生物利用度）的初衷，是担忧你的药是否存在突然释放(特别是治疗窗窄的药物) ，导致血药浓度过高，超过中毒剂量的安全隐患。
各位的回复哈！更正一下此药是国外已经上市的品种，国内只有常释制剂。双层缓释片。我们仿制国外做的。
pharmpk说的很对，我们有个5类的缓控释片就是在报临床前做的beagle犬试验 不过做了交叉
容易做, 一个实验周期最多一个月
对于所开发的缓控释制剂，究竟应该进行哪些试验、选择什么样的参比制剂、达到哪些试验目的，主要取决于立题依据、药品的背景资料、已经上市的相同活性成分的其他剂型等。
1．仿制已有国家标准的缓释制剂：对于仿制已经有国家标准的缓控释制剂，从产品开发的科学性分析，其所需进行的相关研究的目的只有一个，即证明所开发产品与被仿制产品具有生物等效性，不言而喻，其参比制剂只能选择被仿制产品，两者给药剂量也必须相同。从法规要求的角度分析，由于该类缓控释制剂的开发已经不属于注册分类五的范围（属于注册分类六），因此，只需按照对注册分类六的要求完成生物等效性试验。
2.仿制国外已经上市的缓控释制剂：仿制在国外已经上市的缓控释制剂时，由于考虑到国内尚无同品种开发上市，因此在进行人体生物利用度研究时，则需要达到两个目的：一是通过试验证明所开发产品的缓控释特性；二是要证明所开发的缓控释制剂在药物的吸收程度、稳态血药浓度水平以及血药浓度的波动等方面与国内已经上市的制剂的差别。因此，该类产品的开发需要完成单次和多次给药的生物利用度研究。要完成上述试验，达到试验所预期的目的，参比制剂的选择成为关键。理论上，参比制剂有两种选择：1）以国外已经上市的产品为参比；2）以国内已经上市的常释制剂（或具有不同释放特点的产品）作参比。选择国外上市的缓控释制剂作为参比制剂，其目的在于通过试验可以证明我们所开发的产品与国外产品在体内释放、吸收过程中的异同，两者是否具有相同的缓控释特性。然而，从另一角度考虑，这种选择又有不现实的一面：首先，由于国外产品尚未进口，以某种途径所得到的样品的合法性将被置疑，换言之，国外产品要在中国用于人体试验，需要按照有关法规要求进行申报、审批后才可进行。其二，由于国外产品尚未合法进口中国，其在国人临床应用的安全有效性尚未得到确认，该产品如要进口，还尚需完成相应的临床研究，因此，该产品在获得合法的进口许可前，尚不具备作为临床研究参比制剂的资格。相对而言，选择国内已经上市的具有不同释放特点的产品为参比制剂，可能更具有可行性。首先，通过单次给药的对比试验，了解所开发产品的缓控释特点，再通过多次给药的对比研究，了解在拟采用的临床给药方案下，药品的吸收程度、稳态血药浓度水平、血药浓度波动情况等，为进一步的临床研究提供依据，也为对产品特性的评价提供了试验依据。当然，上述研究不能证明我们所开发的产品与国外已经上市的产品在人体使用后是否具有相同的释放和吸收特点，但针对所开发产品所进行的临床前基础研究和动物试验，以及国外产品的相关文献资料对于我们的研制和审评工作是相当有价值的。同时我们通过单次、多次给药的生物利用度研究，证明了所开发产品的缓控释特性，并通过后续的至少100 对的临床研究，来证明该产品的安全有效性。
3.首创的缓控释制剂：国内首创的缓控释制剂，与上述两种开发背景的产品的区别，在于并无国内外已经上市产品作为参考，因此在立题方面则需要相当充分的依据，需要充分阐述开发缓控释制剂在临床方面的必要性，如对疾病控制的需求、降低不良反应的需要等，以及在制剂学方面的可行性。
既然是首创的缓控释制剂，则肯定没有相同释放特点的产品可作为参比制剂，因此也只有选择不同释放特点的制剂作为参比制剂来证明所开发产品的缓控释特性和稳态血药浓度的状况，在这方面，无论是首创的制剂还是仿制国外上市产品，所需要完成的工作和这些工作要达到的目的是相同的。
希望对搂主有用。
具体实验设计可以如下：
beagle犬，6只，交叉实验，剂量与人相同即可，不必3倍。
药动结果进行统计学计算，cde上有统计方法。
，我目前也在作一缓释制剂
我认为CDE是担忧缓释片突释！
一般缓释片都包含普通片的好几倍剂量，就是在动物身上看一上，如果因一些不可预知的原因发生突释，在机体内的耐受性如何！
从而对该药的这个剂型作出风险评估！