案例：有一中药大容量品种有50ml和100ml规格，目前工艺是100℃灭菌30分钟，按要求该品种灭菌要用过度杀灭法（ Fo≥12），因此灭菌工艺要改为121℃灭菌13分钟。那么这是一个关于灭菌工艺改变的工艺变更。假设该产品经试验用121℃灭菌13分钟灭菌各项质量指标均合现行标准要求。那么，如果我们要在今年12月前上报资料。接下来，要做的工作是什么呢？时间上是否可能（答案应是不可能，那最快多少时间？）？
首先，按《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》国食药监办504号要求，对于灭菌工艺的变更属于生产工艺变更中的Ⅱ类变更，研究验证工作为以下内容：
（1）说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及过程控制情况。
（2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究，包括对无菌生产、灭菌工艺的验证研究。提供变更所涉及的生产工艺的详细研究资料，提供变更前后设备的生产厂家、设备名称、型号、设备原理、说明书等方面资料。
（3）对变更前后药品进行全面的质量比较研究，如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后制剂质控指标的差异。重点对成分、无菌、细菌内毒素/热原等项目的变化情况进行研究。
（4）对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。
（5）变更后3批样品的检验报告。
（6）稳定性研究资料，并与变更前药品稳定性情况进行比较。
（7）安全性试验验证资料，包括特殊安全性试验资料（过敏、溶血、局部/血管刺激、异常毒性）。
（8）主要药效学比较研究资料。
（9）临床试验研究资料。
一、我们先说工艺研究。我按要求做三批中试（50和100ml规格各三批），并常温与加速留样观察，加速留样3个月后报资料（请问3个月加速行吗？应6个月吧？）。这对于第二点灭菌工艺验证如何做？（我们灭菌设备没变。）做几批？
二、质量标准：
是否要做到：质量标准达新药标准（对80%成分测定，每一类成分要测定）。
三、药理方面
对于第7和第8条资料，是做一批吧？两个规格均要做？估计做的时间是多长呢？听说一个月长毒估计要4个月做完。
四、才公布的“注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求”，内容如下：
大容量注射剂
（1） 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
（2） 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
（3） 工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：
① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；
② 热穿透试验；
③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
咨询：工艺验证的内容是否在报资料后批准了，上生产前做？目前做研究不做？
以前只做过工艺，没做过申报资料，药理等。
领导要求12月前报资料，感觉不可能，需要各位帮理一下需要做哪些工作，及相应时间，批次。！
相关政策文件见
1、
2、
3、
4、
我们公司2006年更改了灭菌条件使之符合过度杀灭法，当时关于工艺变更的指导原则尚未出台，只在地方药监局做了一个备案，2008年工艺核查时也没有说什么。
当时我们的主要工作包括：提高灭菌条件后产品的质量和稳定性比较，灭菌柜设备验证，生产工艺验证（中药灭菌温度提高后，可能产品含量、pH、澄明度会有一定影响，所以除提高灭菌温度外可能还需要其他改动）。
对的情况，个人认为：
1、小样、中试先确定提高灭菌温度后整个工艺是否可以实现；
2、灭菌柜121℃灭菌13分钟设备验证（热分布、热穿透、生物指示剂），设备没变但灭菌温度时间变了，除非以前做过这个条件了。
3、生产试样，同时进行生产工艺（灭菌）验证，至少3批；灭菌前微生物污染水平一般可检测微生物总数和耐热性情况，D值测定需购买相关仪器（好象挺贵的）
4、生产样品的质量检验：成品外观、含量、pH、澄明度等项目在灭菌条件变化后可能发生变化（如外观颜色变化后市场是否可立即接受）。
80％以上成分我觉得不一定需要，当然如原来品种就是80％成分已知的肯定是要比对的；因为一般的中药注射液仅有几个指标成分，只要做原有的成分应该就行了，如果你有指纹图谱的话可以一起做。
5、样品的稳定性考察：加速和不加速都要做，不加速的应该做到有效期
药理药效临床方面不清楚，请其他战友补充，但如果按照新药来的话，估计至少要2、3年的。
二楼。中试三批我已做了，质量没问题（PH稍降一点），现在在留样。那么灭菌设备验证是要在中试前做吧？那只有再做了，将时间做成中试前时间吧。这个验证也是做三批吗（或按照每次灭菌的量进行热分布试验，空载3次，满载3次，热穿透3次。）？50和100规格均要做吧，是否是必须做满载的？最大量和最小量也做。这样浪费大了
另，关于留样，目前好像说是加速和常温均要6个月的资料才报临床。
首先，按《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》国食药监办504号要求，对于灭菌工艺的变更属于生产工艺变更中的Ⅱ类变更，研究验证工作为以下内容：
（1）说明变更的原因及具体变更情况，详述变更后完整的生产工艺及过程控制情况。
（2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究，包括对无菌生产、灭菌工艺的验证研究。提供变更所涉及的生产工艺的详细研究资料，提供变更前后设备的生产厂家、设备名称、型号、设备原理、说明书等方面资料。
（3）对变更前后药品进行全面的质量比较研究，如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后制剂质控指标的差异。重点对成分、无菌、细菌内毒素/热原等项目的变化情况进行研究。
（4）对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。
（5）变更后3批样品的检验报告。
（6）稳定性研究资料，并与变更前药品稳定性情况进行比较。
（7）安全性试验验证资料，包括特殊安全性试验资料（过敏、溶血、局部/血管刺激、异常毒性）。
（8）主要药效学比较研究资料。
（9）临床试验研究资料。
一、我们先说工艺研究。我按要求做三批中试（50和100ml规格各三批），并常温与加速留样观察，加速留样3个月后报资料（请问3个月加速行吗？应6个月吧？）。这对于第二点灭菌工艺验证如何做？（我们灭菌设备没变。）做几批？
二、质量标准：
是否要做到：质量标准达新药标准（对80%成分测定，每一类成分要测定）。
三、药理方面
对于第7和第8条资料，是做一批吧？两个规格均要做？估计做的时间是多长呢？听说一个月长毒估计要4个月做完。
四、才公布的“注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求”，内容如下：
大容量注射剂
（1） 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。
（2） 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
（3） 工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：
① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；
② 热穿透试验；
③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
咨询：工艺验证的内容是否在报资料后批准了，上生产前做？目前做研究不做？
以前只做过工艺，没做过申报资料，药理等。
领导要求12月前报资料，感觉不可能，需要各位帮理一下需要做哪些工作，及相应时间，批次。！
相关政策文件见
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我们公司2006年更改了灭菌条件使之符合过度杀灭法，当时关于工艺变更的指导原则尚未出台，只在地方药监局做了一个备案，2008年工艺核查时也没有说什么。
当时我们的主要工作包括：提高灭菌条件后产品的质量和稳定性比较，灭菌柜设备验证，生产工艺验证（中药灭菌温度提高后，可能产品含量、pH、澄明度会有一定影响，所以除提高灭菌温度外可能还需要其他改动）。
对的情况，个人认为：
1、小样、中试先确定提高灭菌温度后整个工艺是否可以实现；
2、灭菌柜121℃灭菌13分钟设备验证（热分布、热穿透、生物指示剂），设备没变但灭菌温度时间变了，除非以前做过这个条件了。
3、生产试样，同时进行生产工艺（灭菌）验证，至少3批；灭菌前微生物污染水平一般可检测微生物总数和耐热性情况，D值测定需购买相关仪器（好象挺贵的）
4、生产样品的质量检验：成品外观、含量、pH、澄明度等项目在灭菌条件变化后可能发生变化（如外观颜色变化后市场是否可立即接受）。
80％以上成分我觉得不一定需要，当然如原来品种就是80％成分已知的肯定是要比对的；因为一般的中药注射液仅有几个指标成分，只要做原有的成分应该就行了，如果你有指纹图谱的话可以一起做。
5、样品的稳定性考察：加速和不加速都要做，不加速的应该做到有效期
药理药效临床方面不清楚，请其他战友补充，但如果按照新药来的话，估计至少要2、3年的。
二楼。中试三批我已做了，质量没问题（PH稍降一点），现在在留样。那么灭菌设备验证是要在中试前做吧？那只有再做了，将时间做成中试前时间吧。这个验证也是做三批吗（或按照每次灭菌的量进行热分布试验，空载3次，满载3次，热穿透3次。）？50和100规格均要做吧，是否是必须做满载的？最大量和最小量也做。这样浪费大了
另，关于留样，目前好像说是加速和常温均要6个月的资料才报临床。