在做毒代过程中，单次和多次给药的中低剂量的AUC,CL等均差不多，而在高剂量时单次给药的AUC0-t大于多次给药的AUC0-t（P < 0.05），且高剂量多次给药的清除率CLz大于单次给药的CLz（P < 0.05），从理论上将是对的，但不知该如何解释该现象？在讨论里展开讨论，请高手帮帮忙吧，谢谢。
单次和多次个剂量组剂量是相同的。
小多少呢？如果有数据就比较好判断
但该剂量下单次给药和多次给药的t1/2Z并无显著性差异
单剂量 多剂量
AUC(0-t) 493.60加减86.01，404.19加减67.26
CLz 0.94加减0.19， 1.14加减0.19
狗和大鼠做出类似的结果。
我觉得结果至少可比，差别可能不算大。多剂给药后药动学是线性的。
1，分析方法本身是否验证，每个run是否没有问题？
2，TK参数的计算是否没有问题？应采用非房室模型
3，其它参数呢？如Cmax，Tmax
4，小分子药物多次给药造成药酶的诱导？
5，大分子药物多次给药后产生抗体，影响检测？
我说说小分子化学药，生物大分子是外行。
首先，在TK研究中，绝大部分都是口服（除非你做的是IV），得出的Cl实际上是由Dose/AUC得到的，这实际上是CL/F，在吸收分数未知的情况下，特别是高剂量组，为了有意要暴露出毒性（Tox的卫星组），剂量很高，很有可能已经超出了非线性PK的范围，你也根本没法预测或拿原来做PK得到的绝对生物利用度来参考，所以这时候Cl/F是无意义的。这是泛泛的而谈。同理，由于TK实验设计时，基本已有了PK的结果作参考，大部分TK的取点都是很稀疏的，为了考虑到动物的顺应性及与Tox组的一致性。这时候末端相也是不真实的，所以，谈论t1/2也是没有意义的，除非末端相足够清晰。这也还是泛泛而谈。
回到楼主数据本身，有意义的只有AUC(0-t)，而TK的目的主要也是观察在毒性剂量下的暴露情况。用统计方法判断P<0.05，就定义头尾两天AUC明显有差对这种情况下的数据阐释是不合适的。
实际上，一般来说，TK比较常见的是多次给药后AUC(0-t)增加，增加有可能是长期给药后，代谢酶被抑制或饱和或者一些transporter被饱和等。但是，对于3倍以下的AUC增加一般认为是没有明显的蓄积的，更没有clinical relavent；3倍到5倍认为是中等，5倍以上是显著。相关的判别标准虽然没有固定下来，但基本在FDA和国外制药界已形成共识，其精神已经体现在FDA关于DDI的draft guidance里。
多次给药后，AUC(0-t)减少相对少见，这种趋势和临床上CYP诱导造成的DDI的几率远小于CYP抑制造成的几率的情况是吻合的。一种解释就是长期给药会造成代谢酶的诱导。但是同理，一般认为尾AUC(0-t)是头AUC(0-t)的一半，甚至更小，才可能有意义，需要进一步研究。
建议用Accumulation ratio即尾AUC(0-t)/头AUC(0-t)来评价。
从楼主的数据看，根本不是问题，variation都那么大。当然这是建立在，如前面朋友说过的，你的分析都没问题，参数计算也没问题的基础上。最后一天AUC和第一天AUC没有明显变化，不能说明在这个剂量下还是线性药动学行为，只能说明药物在这个剂量下多次给药XX天引起代谢酶或者transporter改变的可能性很小，因此没有明显蓄积。对这个药来说，这是好事。
另外需要说明的是，你用AUC(0-t)去判断的时候，这个t必须一致。比如第一天给药，你取到了24小时，但是之后就给第二次药了，那么第一天的AUC(0-t)实际上是AUC0-24。但是最后一天，因为后面不给药了，特别是高剂量，你可能取到48小时比如，那么你直接用软件算得话，默认的AUC(0-t)是AUC0-48。你应该重新算一个AUC0-24和第一天比。当然，这种方法总体是比较粗，因为AUC0-24实际上不能真实的反应这个药完全的暴露量。另外，最重要的一点，学过PK的人都知道，多次给药，在给过若干次后，都会达到稳态，即使生理因素，酶、转运体都没有改变，根据叠加原理，稳态浓度，也通常会高于第一天的浓度。第一天的AUC0-无穷等于多次给药的AUCt。但是实际上由于后面还要给药，我们第一天采样根本不可能完善，因此得不到真实的AUC0-无穷，而第一天AUC0-t会偏低。所以很多TK做出来的结果都是最后一天AUC会稍微比第一天高一点。
我推荐使用simulation的方法。即根据TK第一天的采样点，通常做Tox的时候，PK已经有了，结合PK的结果，建模，然后假设多次给药不会影响它的PK行为（也即对生理，酶、转运体都没有改变），根据叠加原理，模拟出多次给药以后整个的PK过程和行为（当然包括最后一天），然后用模拟出的最后一天的AUC和实测AUC比，类比同前。如果没有明显变化，说明假设成功，如果有变化，则说明假设失败，该药多次给药的确对生理发生了改变。
楼上的说得很好啊，赞一个。
的确，TK的给药剂量远高于PK，在这样的剂量下算出的CL，T1/2都不能真正反应药物的体内过程，所以，需要考察的参数只有AUC，Tmax和Cmax三个，尤其是代表暴露情况的AUC。通过对AUC的计算，考察不同剂量组之间是否有线性（proportional），雌雄有没有差异，给药第一天和最后一天有没有显著差异（accumulation ratio），即药物有没有蓄积（的确，大3倍以上认为可能有蓄积，小1半还是多少认为有酶的诱导或者转运的改变，好像到没有一个公认的标准）。
先拟合似乎是有一定的道理，可作为科研，但大多数提交申报材料的时候不需要。TK更多的考虑，除是否蓄积以外，是要将暴露量与毒性表现，如临床观察、生化指标、解剖学观察联系起来，所谓毒代毒代，不是药代药代，就是毒理＋毒理剂量下的代谢。
那对AUC的比较是直接用平均值相除还是要进行统计学的分析？
单次和多次个剂量组剂量是相同的。
小多少呢？如果有数据就比较好判断
但该剂量下单次给药和多次给药的t1/2Z并无显著性差异
单剂量 多剂量
AUC(0-t) 493.60加减86.01，404.19加减67.26
CLz 0.94加减0.19， 1.14加减0.19
狗和大鼠做出类似的结果。
我觉得结果至少可比，差别可能不算大。多剂给药后药动学是线性的。
1，分析方法本身是否验证，每个run是否没有问题？
2，TK参数的计算是否没有问题？应采用非房室模型
3，其它参数呢？如Cmax，Tmax
4，小分子药物多次给药造成药酶的诱导？
5，大分子药物多次给药后产生抗体，影响检测？
我说说小分子化学药，生物大分子是外行。
首先，在TK研究中，绝大部分都是口服（除非你做的是IV），得出的Cl实际上是由Dose/AUC得到的，这实际上是CL/F，在吸收分数未知的情况下，特别是高剂量组，为了有意要暴露出毒性（Tox的卫星组），剂量很高，很有可能已经超出了非线性PK的范围，你也根本没法预测或拿原来做PK得到的绝对生物利用度来参考，所以这时候Cl/F是无意义的。这是泛泛的而谈。同理，由于TK实验设计时，基本已有了PK的结果作参考，大部分TK的取点都是很稀疏的，为了考虑到动物的顺应性及与Tox组的一致性。这时候末端相也是不真实的，所以，谈论t1/2也是没有意义的，除非末端相足够清晰。这也还是泛泛而谈。
回到楼主数据本身，有意义的只有AUC(0-t)，而TK的目的主要也是观察在毒性剂量下的暴露情况。用统计方法判断P<0.05，就定义头尾两天AUC明显有差对这种情况下的数据阐释是不合适的。
实际上，一般来说，TK比较常见的是多次给药后AUC(0-t)增加，增加有可能是长期给药后，代谢酶被抑制或饱和或者一些transporter被饱和等。但是，对于3倍以下的AUC增加一般认为是没有明显的蓄积的，更没有clinical relavent；3倍到5倍认为是中等，5倍以上是显著。相关的判别标准虽然没有固定下来，但基本在FDA和国外制药界已形成共识，其精神已经体现在FDA关于DDI的draft guidance里。
多次给药后，AUC(0-t)减少相对少见，这种趋势和临床上CYP诱导造成的DDI的几率远小于CYP抑制造成的几率的情况是吻合的。一种解释就是长期给药会造成代谢酶的诱导。但是同理，一般认为尾AUC(0-t)是头AUC(0-t)的一半，甚至更小，才可能有意义，需要进一步研究。
建议用Accumulation ratio即尾AUC(0-t)/头AUC(0-t)来评价。
从楼主的数据看，根本不是问题，variation都那么大。当然这是建立在，如前面朋友说过的，你的分析都没问题，参数计算也没问题的基础上。最后一天AUC和第一天AUC没有明显变化，不能说明在这个剂量下还是线性药动学行为，只能说明药物在这个剂量下多次给药XX天引起代谢酶或者transporter改变的可能性很小，因此没有明显蓄积。对这个药来说，这是好事。
另外需要说明的是，你用AUC(0-t)去判断的时候，这个t必须一致。比如第一天给药，你取到了24小时，但是之后就给第二次药了，那么第一天的AUC(0-t)实际上是AUC0-24。但是最后一天，因为后面不给药了，特别是高剂量，你可能取到48小时比如，那么你直接用软件算得话，默认的AUC(0-t)是AUC0-48。你应该重新算一个AUC0-24和第一天比。当然，这种方法总体是比较粗，因为AUC0-24实际上不能真实的反应这个药完全的暴露量。另外，最重要的一点，学过PK的人都知道，多次给药，在给过若干次后，都会达到稳态，即使生理因素，酶、转运体都没有改变，根据叠加原理，稳态浓度，也通常会高于第一天的浓度。第一天的AUC0-无穷等于多次给药的AUCt。但是实际上由于后面还要给药，我们第一天采样根本不可能完善，因此得不到真实的AUC0-无穷，而第一天AUC0-t会偏低。所以很多TK做出来的结果都是最后一天AUC会稍微比第一天高一点。
我推荐使用simulation的方法。即根据TK第一天的采样点，通常做Tox的时候，PK已经有了，结合PK的结果，建模，然后假设多次给药不会影响它的PK行为（也即对生理，酶、转运体都没有改变），根据叠加原理，模拟出多次给药以后整个的PK过程和行为（当然包括最后一天），然后用模拟出的最后一天的AUC和实测AUC比，类比同前。如果没有明显变化，说明假设成功，如果有变化，则说明假设失败，该药多次给药的确对生理发生了改变。
楼上的说得很好啊，赞一个。
的确，TK的给药剂量远高于PK，在这样的剂量下算出的CL，T1/2都不能真正反应药物的体内过程，所以，需要考察的参数只有AUC，Tmax和Cmax三个，尤其是代表暴露情况的AUC。通过对AUC的计算，考察不同剂量组之间是否有线性（proportional），雌雄有没有差异，给药第一天和最后一天有没有显著差异（accumulation ratio），即药物有没有蓄积（的确，大3倍以上认为可能有蓄积，小1半还是多少认为有酶的诱导或者转运的改变，好像到没有一个公认的标准）。
先拟合似乎是有一定的道理，可作为科研，但大多数提交申报材料的时候不需要。TK更多的考虑，除是否蓄积以外，是要将暴露量与毒性表现，如临床观察、生化指标、解剖学观察联系起来，所谓毒代毒代，不是药代药代，就是毒理＋毒理剂量下的代谢。
那对AUC的比较是直接用平均值相除还是要进行统计学的分析？