来源 国家食品药品监督管理局药品评审中心
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发布日期 20101123
栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题 2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题
作者 审评五部内分泌项目组
部门 审评五部
正文内容
2007年5月在“新英格兰医学杂志”发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注，成为了讨论和评价的焦点，备受瞩目。
2008年12月17日，FDA发布了《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》的指导原则。该指导原则建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。
通过对临床试验的回顾性荟萃分析、大规模长期前瞻性随机对照试验数据的评价，充分暴露了罗格列酮心血管安全性问题。2010年9月23日，欧盟药品管理局(EMA)建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。同日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，严格限制罗格列酮的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者。
药品审评中心一直密切关注国外对糖尿病药物的心血管安全性问题的研究及评价。根据FDA发布的《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》指导原则，基于我国的医疗现状和我们目前的认识，经过药审中心会议讨论后认为，在中国若开展以心血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验，风险控制最为关键，试验中需重点关注以下几个问题：
1、充分认识试验的风险：为获取足够的终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点）以进行有意义的风险评估，需纳入具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者；参加试验的受试者人数可多达上万人；患者需要长期服药；研究者需要长期随访患者；试验持续时间长达数年。糖尿病患者本身发生心血管疾病的风险较高，其临床归宿即为心血管事件。综合以上等因素可见，此类试验存在较高的风险。风险的一个重要方面，体现在对已有的心血管疾病是否给予了有效的治疗，治疗是否达标等。一旦患者在试验过程中，发生了严重的心血管事件，是否能得到及时有效的治疗。另，有的试验采用安慰剂作为对照药，需要申办方从伦理的角度考虑和权衡安慰剂组受试者的风险是否高于效益。
2、制定风险控制计划：需制定详尽的风险控制计划，确保参加试验的受试者风险降至最低，尤其是心血管疾病的风险。鉴于不同国家的医疗实践的差异，申报方应结合我国的医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病的治疗指南，制定规范具体的心血管疾病治疗方案、发生危险事件的抢救措施、明确的终止试验的指标等。加强对受试者的随访，缩短随访间隔，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时的登记、确认，并能提供及时的处理措施。
3、选择合适的临床试验单位：临床试验应在具有良好资质的临床试验基地进行，最好选有管理和控制大型临床研究经验的基地作为牵头单位，对试验的可行性和可操作性进行充分论证，制定详细系统的临床试验方案，并对参加试验的研究者进行统一培训。
4、签署知情同意书：为充分保障国内受试者的利益，减少医患纠纷，知情同意书中需明确告知受试者参加此项试验存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。知情同意书中应有关于保险和赔偿的具体条款及相应的实施措施等。
5、建立心血管终点委员会：申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，建议成员应由内分泌和心血管方面的资深专家组成。该委员会将对所有发生的心血管事件进行裁定。
6、加强数据管理：长期大规模的临床试验，数据管理尤为重要。需建立完善的数据管理系统，确保对发生的事件进行及时有效的登记、记录和统计。
7、减少干扰因素对试验结果的影响：受试者为具有心血管事件的高危人群，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗，如服用其他的降糖药、降压药、降脂药等等，对多种疾病的干预治疗可能对试验药物的终点事件评价产生影响。研究者需要对患者进行长期随访，而患者一般均在家中服药治疗，一旦发生心血管事件，能否做到及时发现、及时的确认、记录和处理。申报方应充分考虑以上等因素，尽量避免各种干扰因素对试验结果的影响，以保证研究结果的可评价性。 我不明白，请高人指示：
1、国内罗格列酮是已经上市的产品。已上市的产品，其安全性评价归谁管？是审评中心（CDE）还是再审评中心（CDR），后者就是ADR中心？如果归CDR或说ADR中心管，CDE开会干嘛，有啥意义？
2、如果是为了将来拟上市的新药
（1）RMP，中国法规有相关规定吗？
（2）上万人的临床研究，是全部在中国还是跨国多中心？
（3）不做上万人的就不批是吗？谁能在上市前做上万人的研究？
（4）先批再做上万人的研究吗？这样的研究归谁管？是CDE管吗？ "在中国若开展以心血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验"
看上去很美，结论如下：
1、这是针对在中国上市的产品的，是在国内进行的
2、是在产品在中国获得上市许可后进行的
3、是可做可不做的
4、是没有人会做的
5、是属于再评价的内容
6、是CDE为了体现自己的存在和对这个问题的关注，而提出来的 对于其他已经上市或尚未上市的糖尿病产品，这个东西就是一个姿态，表明CDE/SFDA已经关注到糖尿病药物的心血管风险问题，而且也研究过了，以便将来免责或者作为工作业绩大肆宣扬。
对于罗格列酮，小心这很可能是个棍子，一棒子打死所有国内上市的罗格列酮（单方或者复方）。
因为欧洲已经暂停、不出意外的话1年之内就会撤市；美国也严格限制，可能将来也会撤市。中国就面临一个尴尬的处境：
1、如果因为欧美的数据就停止国内的罗格列酮，道理上说不过去（上市的时候要在中国单独做临床、要拿中国人群的数据，撤市的时候却只跟着欧美跑，根本不care中国的数据），也可能再次成为second FDA。但事实上我们也知道中国的PV系统如何，能不能拿的出可信的数据。
2、如果不撤市，道理上也说不过去（欧美都这样了，SFDA还硬扛着，出事咋办？难道SFDA比EMEA和FDA还牛X？）
搞出这么个东西就好了，基于欧美的情况，SFDA可以义正词严的要求所有的罗格列酮厂家进行这样的研究。GSK已经停止了文迪雅在全球的推广，自然不会理睬，SFDA要撤就撤。而本土企业谁能做，谁做的出来？
做不出来下次就不给你renewal（SFDA邪恶的笑着，^_^......) 对于罗格列酮来说，目前这个东西很可能是引而不发，因为：
（1）虽然EMEA下了几乎是死刑的判决，但另一标竿——FDA还没有下这么重的判决，SFDA还可以观望一段时间；
（2）SFDA可能还在梦想着一亮兵刃对方（local的罗格列酮厂家）就知难而退。
虽然目前引而不发，但一旦FDA也给出严厉的判决（类似EMEA的）、或者GSK宣布主动撤市（而不是仅仅停止推广）而中国厂家又不接翎子的话，大棒就一定会挥出，因为SFDA承担不起这种压力。
此时无论是否按照SFDA进行这种所谓的心血管研究都没有用——阎王要你三更死，哪个留你到五更？说你做的东西不符合要求还不是SFDA一句话的事情？
但是也可以欣喜的看到，相比西布曲明，SFDA有进步，以前是下行政命令停止使用，现在是要厂家给出严格的可以继续存在下去的证据（严格到国内没有厂家能拿的出）。不管怎么说，相对于下行政命令，这是一个进步。
另外，这种事情SFDA以前玩过，只不过是在工厂和生产层面，想整顿国内的生产企业，结果...结果吓死了几个胆小的。
但这次，在罗格列酮上不一样，因为生产罗格列酮的厂家毕竟不多，好收拾，而且一旦SFDA真的挥起大棒，就注定了无人能活。 另外，以后这种事情会越来越多，也即SFDA会避免采取强硬的行政命令赖要求某产品停止使用（尤其是EMEA和FDA判死刑时），而是提出严格的条件，要求厂家证明自己应该可以继续在国内活下去。 很简单
1、这个东西的出台和罗格列酮有千丝万缕的联系
2、在欧美已经这样的情况下，国内SFDA在罗格列酮何去何从的问题上......
3、即使全球排名前10的制药企业负责研发的全球副总裁拿到SFDA的这个研究要求都会倒吸一口冷气、然后很多人开会讨论N久，国内制药企业没有人能按照SFDA这个意见的精神去做这样一个临床，实在是没有能力。试举一二：
（1）要知情同意，那患者愿意签署知情同意的积极性如何？尤其是这是个中老年为主的人群
（2）知情同意后是否赠药？不赠，参加研究的积极性和依从性是极大的问题，而且可能有潜在的伦理问题（虽然作为NIS可以不赠药，但是目前国内的医保目录和美国都已经把罗格列酮视为末线用药，你如何抓患者？）；赠药，上万人数年乃至更长的时间，其成本？
（3）患者的依从性：中国门诊患者有着极高的就医自由度，依从性如何保证？一旦出现严重的心血管事件，急诊入院、如何确保患者能进入指定的研究医院？跨医院调阅病史如何实施？如果患者在发生心血管事件后不再到原来的研究医院随访，结果如何判断？
（4）入选有心血管高危因素的患者，保险费用？ 这里有一个后续问题，是不是以后的新型糖尿病新药都需要在上市之前完成心血管风险的评价？确保安全才能上市，目前美国FDA似乎已经开始有这种趋势了，不知道在国内几家研发新型糖尿病药物的公司会不会遇到此类情况？
不可能，中国没有企业能做这样的研究，至少最近5年内没有人能做。
欧美也没有企业能在上市前完成SFDA这样要求的研究。见过药品还没批准上市，先做上万人的临床研究的吗？
欧美的要求，应当是关注这个问题，纳入RMP等，在上市申请时提交，并在上市后按照计划进行当初的RMP开展相应的工作。
SFDA这个就是打罗格列酮的，至少现在是，否则中国本土不用再上任何糖尿病产品了。
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标题 2型糖尿病新药心血管风险评价临床试验需重点关注的问题
作者 审评五部内分泌项目组
部门 审评五部
正文内容
2007年5月在“新英格兰医学杂志”发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注，成为了讨论和评价的焦点，备受瞩目。
2008年12月17日，FDA发布了《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》的指导原则。该指导原则建议研发者在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验期间，证明一种新的治疗2型糖尿病药物不会造成不可接受的心血管风险的增加。
通过对临床试验的回顾性荟萃分析、大规模长期前瞻性随机对照试验数据的评价，充分暴露了罗格列酮心血管安全性问题。2010年9月23日，欧盟药品管理局(EMA)建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。同日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，严格限制罗格列酮的使用，仅用于其他药品不能控制血糖的2型糖尿病患者。
药品审评中心一直密切关注国外对糖尿病药物的心血管安全性问题的研究及评价。根据FDA发布的《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价》指导原则，基于我国的医疗现状和我们目前的认识，经过药审中心会议讨论后认为，在中国若开展以心血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验，风险控制最为关键，试验中需重点关注以下几个问题：
1、充分认识试验的风险：为获取足够的终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点）以进行有意义的风险评估，需纳入具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者；参加试验的受试者人数可多达上万人；患者需要长期服药；研究者需要长期随访患者；试验持续时间长达数年。糖尿病患者本身发生心血管疾病的风险较高，其临床归宿即为心血管事件。综合以上等因素可见，此类试验存在较高的风险。风险的一个重要方面，体现在对已有的心血管疾病是否给予了有效的治疗，治疗是否达标等。一旦患者在试验过程中，发生了严重的心血管事件，是否能得到及时有效的治疗。另，有的试验采用安慰剂作为对照药，需要申办方从伦理的角度考虑和权衡安慰剂组受试者的风险是否高于效益。
2、制定风险控制计划：需制定详尽的风险控制计划，确保参加试验的受试者风险降至最低，尤其是心血管疾病的风险。鉴于不同国家的医疗实践的差异，申报方应结合我国的医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病的治疗指南，制定规范具体的心血管疾病治疗方案、发生危险事件的抢救措施、明确的终止试验的指标等。加强对受试者的随访，缩短随访间隔，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时的登记、确认，并能提供及时的处理措施。
3、选择合适的临床试验单位：临床试验应在具有良好资质的临床试验基地进行，最好选有管理和控制大型临床研究经验的基地作为牵头单位，对试验的可行性和可操作性进行充分论证，制定详细系统的临床试验方案，并对参加试验的研究者进行统一培训。
4、签署知情同意书：为充分保障国内受试者的利益，减少医患纠纷，知情同意书中需明确告知受试者参加此项试验存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。知情同意书中应有关于保险和赔偿的具体条款及相应的实施措施等。
5、建立心血管终点委员会：申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，建议成员应由内分泌和心血管方面的资深专家组成。该委员会将对所有发生的心血管事件进行裁定。
6、加强数据管理：长期大规模的临床试验，数据管理尤为重要。需建立完善的数据管理系统，确保对发生的事件进行及时有效的登记、记录和统计。
7、减少干扰因素对试验结果的影响：受试者为具有心血管事件的高危人群，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗，如服用其他的降糖药、降压药、降脂药等等，对多种疾病的干预治疗可能对试验药物的终点事件评价产生影响。研究者需要对患者进行长期随访，而患者一般均在家中服药治疗，一旦发生心血管事件，能否做到及时发现、及时的确认、记录和处理。申报方应充分考虑以上等因素，尽量避免各种干扰因素对试验结果的影响，以保证研究结果的可评价性。 我不明白，请高人指示：
1、国内罗格列酮是已经上市的产品。已上市的产品，其安全性评价归谁管？是审评中心（CDE）还是再审评中心（CDR），后者就是ADR中心？如果归CDR或说ADR中心管，CDE开会干嘛，有啥意义？
2、如果是为了将来拟上市的新药
（1）RMP，中国法规有相关规定吗？
（2）上万人的临床研究，是全部在中国还是跨国多中心？
（3）不做上万人的就不批是吗？谁能在上市前做上万人的研究？
（4）先批再做上万人的研究吗？这样的研究归谁管？是CDE管吗？ "在中国若开展以心血管安全性为观察终点的大规模长期的临床试验"
看上去很美，结论如下：
1、这是针对在中国上市的产品的，是在国内进行的
2、是在产品在中国获得上市许可后进行的
3、是可做可不做的
4、是没有人会做的
5、是属于再评价的内容
6、是CDE为了体现自己的存在和对这个问题的关注，而提出来的 对于其他已经上市或尚未上市的糖尿病产品，这个东西就是一个姿态，表明CDE/SFDA已经关注到糖尿病药物的心血管风险问题，而且也研究过了，以便将来免责或者作为工作业绩大肆宣扬。
对于罗格列酮，小心这很可能是个棍子，一棒子打死所有国内上市的罗格列酮（单方或者复方）。
因为欧洲已经暂停、不出意外的话1年之内就会撤市；美国也严格限制，可能将来也会撤市。中国就面临一个尴尬的处境：
1、如果因为欧美的数据就停止国内的罗格列酮，道理上说不过去（上市的时候要在中国单独做临床、要拿中国人群的数据，撤市的时候却只跟着欧美跑，根本不care中国的数据），也可能再次成为second FDA。但事实上我们也知道中国的PV系统如何，能不能拿的出可信的数据。
2、如果不撤市，道理上也说不过去（欧美都这样了，SFDA还硬扛着，出事咋办？难道SFDA比EMEA和FDA还牛X？）
搞出这么个东西就好了，基于欧美的情况，SFDA可以义正词严的要求所有的罗格列酮厂家进行这样的研究。GSK已经停止了文迪雅在全球的推广，自然不会理睬，SFDA要撤就撤。而本土企业谁能做，谁做的出来？
做不出来下次就不给你renewal（SFDA邪恶的笑着，^_^......) 对于罗格列酮来说，目前这个东西很可能是引而不发，因为：
（1）虽然EMEA下了几乎是死刑的判决，但另一标竿——FDA还没有下这么重的判决，SFDA还可以观望一段时间；
（2）SFDA可能还在梦想着一亮兵刃对方（local的罗格列酮厂家）就知难而退。
虽然目前引而不发，但一旦FDA也给出严厉的判决（类似EMEA的）、或者GSK宣布主动撤市（而不是仅仅停止推广）而中国厂家又不接翎子的话，大棒就一定会挥出，因为SFDA承担不起这种压力。
此时无论是否按照SFDA进行这种所谓的心血管研究都没有用——阎王要你三更死，哪个留你到五更？说你做的东西不符合要求还不是SFDA一句话的事情？
但是也可以欣喜的看到，相比西布曲明，SFDA有进步，以前是下行政命令停止使用，现在是要厂家给出严格的可以继续存在下去的证据（严格到国内没有厂家能拿的出）。不管怎么说，相对于下行政命令，这是一个进步。
另外，这种事情SFDA以前玩过，只不过是在工厂和生产层面，想整顿国内的生产企业，结果...结果吓死了几个胆小的。
但这次，在罗格列酮上不一样，因为生产罗格列酮的厂家毕竟不多，好收拾，而且一旦SFDA真的挥起大棒，就注定了无人能活。 另外，以后这种事情会越来越多，也即SFDA会避免采取强硬的行政命令赖要求某产品停止使用（尤其是EMEA和FDA判死刑时），而是提出严格的条件，要求厂家证明自己应该可以继续在国内活下去。 很简单
1、这个东西的出台和罗格列酮有千丝万缕的联系
2、在欧美已经这样的情况下，国内SFDA在罗格列酮何去何从的问题上......
3、即使全球排名前10的制药企业负责研发的全球副总裁拿到SFDA的这个研究要求都会倒吸一口冷气、然后很多人开会讨论N久，国内制药企业没有人能按照SFDA这个意见的精神去做这样一个临床，实在是没有能力。试举一二：
（1）要知情同意，那患者愿意签署知情同意的积极性如何？尤其是这是个中老年为主的人群
（2）知情同意后是否赠药？不赠，参加研究的积极性和依从性是极大的问题，而且可能有潜在的伦理问题（虽然作为NIS可以不赠药，但是目前国内的医保目录和美国都已经把罗格列酮视为末线用药，你如何抓患者？）；赠药，上万人数年乃至更长的时间，其成本？
（3）患者的依从性：中国门诊患者有着极高的就医自由度，依从性如何保证？一旦出现严重的心血管事件，急诊入院、如何确保患者能进入指定的研究医院？跨医院调阅病史如何实施？如果患者在发生心血管事件后不再到原来的研究医院随访，结果如何判断？
（4）入选有心血管高危因素的患者，保险费用？ 这里有一个后续问题，是不是以后的新型糖尿病新药都需要在上市之前完成心血管风险的评价？确保安全才能上市，目前美国FDA似乎已经开始有这种趋势了，不知道在国内几家研发新型糖尿病药物的公司会不会遇到此类情况？
不可能，中国没有企业能做这样的研究，至少最近5年内没有人能做。
欧美也没有企业能在上市前完成SFDA这样要求的研究。见过药品还没批准上市，先做上万人的临床研究的吗？
欧美的要求，应当是关注这个问题，纳入RMP等，在上市申请时提交，并在上市后按照计划进行当初的RMP开展相应的工作。
SFDA这个就是打罗格列酮的，至少现在是，否则中国本土不用再上任何糖尿病产品了。