（1）原料在做有关物质方法学验证时，是不是要把工艺中的所有中间体和起始原料都放进去研究，还是说样品中检出有的研究就行了
（2）起始原料现在是不是要进行单独的研究？如果起始原料的控制方法和成品的有关物质控制方法一样，在成品有关物质中对起始原料进行了验证，还需要再单独进行方法学验证吗？起始原料一般验证哪些内容？




1. 如果能检出当然更有说服力了。一般在成品中需要进行注册路线中原料和中间体及其他杂质的排除，如果证明成品中确实不存在某些中间体，那是不需要对它们进行验证的，在专属性中体现下就行了。
2.方法一样，但研究主体不一样，各自的杂质概况不一样，因此需要单独验证，内容基本相同。




如果您细读ICH 有关分析方法的指导原则，您是必须要考察可能存在的化合物，当然是包刮整个工艺过程。看不到并不表示没有。您的仪器看不到，FDA拿了您的方法到他们的实验室看到了，那就不好了呀。所以，看不到不是重点，重点是这些化合物是否存在于最后的产品。如果看不到，那就必须报告最低检测限度。我们如果能用 一个方法把所有要看的都能包刮，那是最好的方法。我不知道跟研究主体有何关系。主体就是一个分析的方法，能够把工艺从头到尾出现的东东都给检测出来，这就是研究的主体。当然，这是老头个人的看法。




我认为并不是说只要对样品中有检出的进行验证，而是对可能存在的有关物质进行验证。比如样品中不一定能检出某个杂质，但这个杂质是主成份的主要降解产物或成品前体之类的，还是要做考察验证。
仅作讨论，不当之处敬请指正。




我们现在研究原料就是要求把起始物料、重要物料、中间体、反应副产物和降解杂质在成品的有关物质方法中都要检测出来的，只要是有可能的都要能检测到的。另外上面那位战友提到的研究主体我理解为用同一个方法对起始物料和成品分别进行详尽的研究，一个主体是起始物料，另一个主体是成品，研究过程是分开独立的，相当于研究两个原料药。审评中提出来研究起始物料，应该不是所有的起始物料都要作这么仔细的研究，而是当起始物料和终产品在结构上有很大的相似性的情况下才要求研究仔细。这个好像是有背景的，可能与国外的情况不一样。当下国内很多原料药厂家为了省事，缩短研发周期，降低研发成本，就人为的缩短了合成工艺步骤，就是把中间体当做起始物料来申报，所以国家提出了要对重要的起始物料作与成品要求相同的质量研究，不然前面的中间体和反应副产物在成品中可能会出现检测不出来的情况，从而最终原料药的检测方法就会存在隐患。




LZ提的问题也是老问题了，首先，研究杂质的目的是安全，所以，可能的杂质都要就行研究，但在实际操作中很难将所有的杂质都进行制备并进行方法学研究，这就需要对杂质进行分类。对于起始原料的研究，如果有供应商进行配合，应该不是太难，但还是要进行必要的研究，根据工艺路线的不同，详细程度也不一样，但研究是肯定的，详细情况要视具体品种来对待。