1.现代药物制剂技术概述) N3 t. r% q3 ]7 2 U& z
1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量 控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和 渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学 (biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用， 以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分 析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题。
2.现代药物制剂技术研究开发现状
2.1常规药物剂型及制剂 P7 I4 。国内也相继研制出了东莨菪碱贴片、可乐定贴片以及尼群地平贴片等，有的已获准上 市，有的正进入新药审批阶段，还有许多药物的透皮制剂正处于研究和开发之中。到目前为止，中药的透皮制剂还仅限于局部作用，尚无疗效确切、发挥全身作用的 中药透皮制剂上市。但令人可喜的是，许多药学工作者正在进行中药透皮制剂的基础和临床实验研究。6 T( |; l* ?8 K" @3 X7 t+ b
在众多的研究当中不难发现，解决贴剂透皮吸收速率和缓解贴剂的刺激性问题已成为TTS制剂研究的关键。目前研究最多的是氮酮(Azone)，它对亲水性和 疏水性药物都能显著增加其透皮速率，作用比DMF、DMA、DMSO等强得多，且无毒性，使用安全。人们对丙二醇（PG）、油酸（OA）和亚油酸等 促渗剂的研究也比较多，研究显示，PG、PVP、油酸对左炔诺孕酮饱和乙醇溶液有明显的促渗效果；PG、油酸、Azone均能增加甲氧氯普胺 (Metoclopramide)的穿透作用。近年来人们还发现了一些新的透皮吸收促进剂，如N,N－二甲氨基异丙酸十二烷酯和N,N－二甲氨基乙酸十二 烷等。有些透皮吸收促进剂单独使用效果不佳，故经常联合使用，一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成，亦称为二组分系统。常见的二组分系统是氮酮 －丙二醇系统和油酸－氮酮系统。同时，有人发现，某些中药也具有与Azone相似的促进作用。
4.1 Azone对中药的促渗作用
4.1.1葛根素
王锦等采用离体仔猪皮以简单小室装置和紫外检测法，研究了不同浓度的Azone对葛根素透皮吸收作用的影响。实验结果表明，经皮吸收12h，含0、1％、 2％、3％Azone的2％葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5％、24.59％、44.68％、56.92％。经F检验和Q检验表明，含Azone各 个组之间以及不含Azone的对照组之间，其透皮吸收率差异有非常显著性(P<0.01)。
4.1.2川芎贴膏
川芎贴膏是由川芎、丹参、冰片等药物组成，以Azone为透皮促渗剂的缓释长效制剂。龙向志采用离体鼠皮以自制的单室扩散装置和紫外检测法，研究了川芎贴 膏的透皮吸收及其影响因素。结果表明，加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在实验开始后1h为不加促渗剂川芎贴膏的2.03倍，2h时为2.01倍；而加二 甲基亚砜的对照贴膏透皮吸收量在实验开始后1h时为无促渗剂川芎贴膏的1.50倍，2h时为1.37倍；加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在24h时为无 促渗剂川芎贴膏的2.47倍，为对照川芎贴膏的2.27倍。
4.2中药促进剂的应用
4.2.1薄荷脑、薄荷醇、薄荷油1 b. b5 y* H) b. i5 Z7 x
据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促渗作用。实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收的作用，并在扫描电镜下观察到，薄荷脑实验组的胎儿皮 肤皱折增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干因毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收的机制与改变 表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5－氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等有促渗作用；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收促进作用。$ }* p4 以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验，以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮的试验证明，在整体兔试验中， 龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶 的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮吸收促进剂。
4.2.3川芎提取物9 h3 S% C7 a! F/ T8 _
难波恒雄等在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透 作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4％的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收（P<0.01），且这种作用与温度有关，在 40℃时效果最佳，但对水溶性物质如甘露醇的促渗作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。
4.2.4小豆蔻提取物, S) p7 x( s9 w, S+ Q
柏宏幸等用ddy系雄小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以《日本药局方》中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为其活性成分。
4.2.5 C2－中药促进剂7 x" n! n* d+ l' J7 e# g
郝葆华等用肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00∶1.85的比例混合成C2－中药促进剂。使用时稀释浓度为6％，采用ICR小鼠腹部皮肤以及 简易透皮吸收样品池，考察C2－中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3％Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。试验证明，C2－中药促进 剂有良好的促渗作用，且比Azone起效快，在2h时即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比较，分别提高 2.6倍，有显著性差异（P<0.01）。两种促渗剂之间无明显差异（P<0.05）。% X% S- v! k: }! l# q6 `" S5 _
4.3二元或多元促进剂
4.3.1桉油（EucalyptusOil简EO）＋PG4 F. E0 X5 ]" {4 A0 d, G) m9 `
李娟等采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均 能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2％EO与PG（1∶1）混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3％Azone与PG（1∶3）混合 物强。1 M* a8 q" * D& T
4.3.2 Azone＋PG* g" h `0 c2 f1 F S6 I
刘强等对3种青藤碱贴片的透皮吸收进行了研究。结果表明，在以PVA膜为基质的青藤碱贴片中加入氮酮及丙二醇（6％∶10％）可显著提高青藤碱的透皮吸收速率。! N# C2 r/ h" U3 Q
孙考祥等采用离体小鼠鼠皮以单室扩散装置和HPLC检测法，通过3％Azone＋5％丙二醇、3％Azone、5％丙二醇和5％二甲基亚砜对丹参 贴膏中丹参素和原儿茶醛透皮吸收影响的研究表明,这4种透皮吸收剂均可不同程度地促进丹参贴膏的透皮吸收作用。其中，以3％Azone＋5％丙二醇组成的 二元透皮促进剂作用最显著，24h累积透过量为不含透皮促进剂贴膏的3.37倍(丹参素)和5.29倍(原儿茶醛)。
虞金宝等采用离体小白鼠鼠皮以Valia－chien扩散池和HPLC检测法，研究丙二醇和Azone对蟾酥的透皮吸收影响，并对其主要成分脂蟾 毒配基（RBG）进行了HPLC定量检测。结果表明，丙二醇能明显增强脂蟾毒配基的透皮吸收，Azone能明显缩短其透皮时滞。50％丙二醇＋1％ Azone促透体系可使脂蟾毒配基的透皮吸收率和累积透过率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示该组合为RBG外用剂型的良好促进剂。8 Q( O2 H2 N1 . , u
4.3.3PG＋油酸＋Azone' V/ f& u- v1 x( u4 @- M6 k! c/ I
高玉升等采用离体蛇皮以Franz小室和HPLC检测法，研究了Azone等透皮吸收促进剂对中药洋金花中东莨菪碱透皮吸收的促进作用。结果表 明，各种透皮吸收促进剂（Azone、丙二醇、油酸、二甲基亚砜）对蛇离体皮肤上的东莨菪碱透过率都有明显的促进作用；多元促进剂较单一促进剂好，以 15％丙二醇＋5％油酸＋1.5％Azone为最佳，其24h累计透过量为9.8mg；而单独用5％油酸的透过量为3.7mg，1.5％Azone的透过 量为4.8mg。
4.3.4薄荷醇＋Azone' N7 c) s1 M' k; ?+ ^5 x
崔燎等用体外透皮试验考察了在95％乙醇和95％乙醇与PG、水按4∶3∶3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素经皮吸收的影响。结果表明，在 两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收（P<0.05），其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1％ 薄荷醇与1％Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。
4.3.5卡必醇＋油酸
马树人等通过基础液（60％乙醇、30％丙二醇、30％水），首次在国内应用卡必醇作为透皮吸收促进剂，进行丹参酮对裸鼠皮的透皮渗透研究，筛选 出了一组以卡必醇和油酸为主的较理想的复合透皮吸收促进剂。结果显示，在他们的试验中以卡必醇＋油酸（5.5％∶5％）组成的复合透皮促进剂为最佳处方， 该处方中丹参酮的渗透速率P=7.2087kg/(cm2．h)；渗透系数Kr=17.67×10－4cm/h；增透倍数Er=3.5877。据有关资料 显示，乙醇、PG、卡必醇和油酸均起促渗作用。其中，油酸能插入到细胞间的脂质中，使脂质分子层产生扭转效应，形成微孔，从而增加药物通过角质层 的渗透性；卡必醇则可增加药物在角质层内的溶解度，起到协同作用。但过多的加入，反而会使渗透速率下降。- g0 A! M& M* T6 F. m- l, u& n
4.3.6 Azone＋PG＋薄荷油＋辅助促进剂5 Q, e$ s9 B% f; , x% s0 X
马晓微等为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦（ACV）透皮性能的影响，设计了4种不同基质的处方，以测定ACV的释放速率与透皮速率，并与商品 ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质（处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇 15g，三乙醇胺1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅰ号凝胶基质（处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，Azone5g， PG5g，薄荷油0.5g）、PEG基质（处方：PEG4004.5g，PEG400012g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅱ号凝胶基 质（处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g）中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79、17.85倍。提示由 卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。
由此可知：（1）在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药的脂溶性成分，脂溶性较强的药物促渗作用较强，而水溶性药物的促渗作用较弱。（2）部分 促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的 影响，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低。（3）关于贴剂对皮肤的刺激性方面的报道很少，有人曾选用 丙烯酸酯为骨架材料，再加上背衬层、压敏胶层和覆盖层制备了尼莫地平贴剂，并通过人体皮肤刺激性试验和体外经皮渗透试验对几组以不同浓度的油酸（OA）和 Azone为渗透促进剂的处方进行了筛选，结果表明，含5％Azone的尼莫地平贴剂对皮肤有轻度刺激性。如何解决这一问题，目前仍没有有相关报道。
当前，尚有许多疗效较好的药物未能发现合适的促渗剂，新的中药经皮给药制剂及其促渗剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。
学习了，顶。。
1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量 控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和 渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学 (biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用， 以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分 析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题。
2.现代药物制剂技术研究开发现状
2.1常规药物剂型及制剂 P7 I4 。国内也相继研制出了东莨菪碱贴片、可乐定贴片以及尼群地平贴片等，有的已获准上 市，有的正进入新药审批阶段，还有许多药物的透皮制剂正处于研究和开发之中。到目前为止，中药的透皮制剂还仅限于局部作用，尚无疗效确切、发挥全身作用的 中药透皮制剂上市。但令人可喜的是，许多药学工作者正在进行中药透皮制剂的基础和临床实验研究。6 T( |; l* ?8 K" @3 X7 t+ b
在众多的研究当中不难发现，解决贴剂透皮吸收速率和缓解贴剂的刺激性问题已成为TTS制剂研究的关键。目前研究最多的是氮酮(Azone)，它对亲水性和 疏水性药物都能显著增加其透皮速率，作用比DMF、DMA、DMSO等强得多，且无毒性，使用安全。人们对丙二醇（PG）、油酸（OA）和亚油酸等 促渗剂的研究也比较多，研究显示，PG、PVP、油酸对左炔诺孕酮饱和乙醇溶液有明显的促渗效果；PG、油酸、Azone均能增加甲氧氯普胺 (Metoclopramide)的穿透作用。近年来人们还发现了一些新的透皮吸收促进剂，如N,N－二甲氨基异丙酸十二烷酯和N,N－二甲氨基乙酸十二 烷等。有些透皮吸收促进剂单独使用效果不佳，故经常联合使用，一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成，亦称为二组分系统。常见的二组分系统是氮酮 －丙二醇系统和油酸－氮酮系统。同时，有人发现，某些中药也具有与Azone相似的促进作用。
4.1 Azone对中药的促渗作用
4.1.1葛根素
王锦等采用离体仔猪皮以简单小室装置和紫外检测法，研究了不同浓度的Azone对葛根素透皮吸收作用的影响。实验结果表明，经皮吸收12h，含0、1％、 2％、3％Azone的2％葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5％、24.59％、44.68％、56.92％。经F检验和Q检验表明，含Azone各 个组之间以及不含Azone的对照组之间，其透皮吸收率差异有非常显著性(P<0.01)。
4.1.2川芎贴膏
川芎贴膏是由川芎、丹参、冰片等药物组成，以Azone为透皮促渗剂的缓释长效制剂。龙向志采用离体鼠皮以自制的单室扩散装置和紫外检测法，研究了川芎贴 膏的透皮吸收及其影响因素。结果表明，加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在实验开始后1h为不加促渗剂川芎贴膏的2.03倍，2h时为2.01倍；而加二 甲基亚砜的对照贴膏透皮吸收量在实验开始后1h时为无促渗剂川芎贴膏的1.50倍，2h时为1.37倍；加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在24h时为无 促渗剂川芎贴膏的2.47倍，为对照川芎贴膏的2.27倍。
4.2中药促进剂的应用
4.2.1薄荷脑、薄荷醇、薄荷油1 b. b5 y* H) b. i5 Z7 x
据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促渗作用。实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收的作用，并在扫描电镜下观察到，薄荷脑实验组的胎儿皮 肤皱折增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干因毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收的机制与改变 表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5－氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等有促渗作用；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收促进作用。$ }* p4 以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验，以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮的试验证明，在整体兔试验中， 龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶 的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮吸收促进剂。
4.2.3川芎提取物9 h3 S% C7 a! F/ T8 _
难波恒雄等在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透 作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4％的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收（P<0.01），且这种作用与温度有关，在 40℃时效果最佳，但对水溶性物质如甘露醇的促渗作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。
4.2.4小豆蔻提取物, S) p7 x( s9 w, S+ Q
柏宏幸等用ddy系雄小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以《日本药局方》中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为其活性成分。
4.2.5 C2－中药促进剂7 x" n! n* d+ l' J7 e# g
郝葆华等用肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00∶1.85的比例混合成C2－中药促进剂。使用时稀释浓度为6％，采用ICR小鼠腹部皮肤以及 简易透皮吸收样品池，考察C2－中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3％Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。试验证明，C2－中药促进 剂有良好的促渗作用，且比Azone起效快，在2h时即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比较，分别提高 2.6倍，有显著性差异（P<0.01）。两种促渗剂之间无明显差异（P<0.05）。% X% S- v! k: }! l# q6 `" S5 _
4.3二元或多元促进剂
4.3.1桉油（EucalyptusOil简EO）＋PG4 F. E0 X5 ]" {4 A0 d, G) m9 `
李娟等采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均 能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2％EO与PG（1∶1）混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3％Azone与PG（1∶3）混合 物强。1 M* a8 q" * D& T
4.3.2 Azone＋PG* g" h `0 c2 f1 F S6 I
刘强等对3种青藤碱贴片的透皮吸收进行了研究。结果表明，在以PVA膜为基质的青藤碱贴片中加入氮酮及丙二醇（6％∶10％）可显著提高青藤碱的透皮吸收速率。! N# C2 r/ h" U3 Q
孙考祥等采用离体小鼠鼠皮以单室扩散装置和HPLC检测法，通过3％Azone＋5％丙二醇、3％Azone、5％丙二醇和5％二甲基亚砜对丹参 贴膏中丹参素和原儿茶醛透皮吸收影响的研究表明,这4种透皮吸收剂均可不同程度地促进丹参贴膏的透皮吸收作用。其中，以3％Azone＋5％丙二醇组成的 二元透皮促进剂作用最显著，24h累积透过量为不含透皮促进剂贴膏的3.37倍(丹参素)和5.29倍(原儿茶醛)。
虞金宝等采用离体小白鼠鼠皮以Valia－chien扩散池和HPLC检测法，研究丙二醇和Azone对蟾酥的透皮吸收影响，并对其主要成分脂蟾 毒配基（RBG）进行了HPLC定量检测。结果表明，丙二醇能明显增强脂蟾毒配基的透皮吸收，Azone能明显缩短其透皮时滞。50％丙二醇＋1％ Azone促透体系可使脂蟾毒配基的透皮吸收率和累积透过率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示该组合为RBG外用剂型的良好促进剂。8 Q( O2 H2 N1 . , u
4.3.3PG＋油酸＋Azone' V/ f& u- v1 x( u4 @- M6 k! c/ I
高玉升等采用离体蛇皮以Franz小室和HPLC检测法，研究了Azone等透皮吸收促进剂对中药洋金花中东莨菪碱透皮吸收的促进作用。结果表 明，各种透皮吸收促进剂（Azone、丙二醇、油酸、二甲基亚砜）对蛇离体皮肤上的东莨菪碱透过率都有明显的促进作用；多元促进剂较单一促进剂好，以 15％丙二醇＋5％油酸＋1.5％Azone为最佳，其24h累计透过量为9.8mg；而单独用5％油酸的透过量为3.7mg，1.5％Azone的透过 量为4.8mg。
4.3.4薄荷醇＋Azone' N7 c) s1 M' k; ?+ ^5 x
崔燎等用体外透皮试验考察了在95％乙醇和95％乙醇与PG、水按4∶3∶3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素经皮吸收的影响。结果表明，在 两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收（P<0.05），其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1％ 薄荷醇与1％Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。
4.3.5卡必醇＋油酸
马树人等通过基础液（60％乙醇、30％丙二醇、30％水），首次在国内应用卡必醇作为透皮吸收促进剂，进行丹参酮对裸鼠皮的透皮渗透研究，筛选 出了一组以卡必醇和油酸为主的较理想的复合透皮吸收促进剂。结果显示，在他们的试验中以卡必醇＋油酸（5.5％∶5％）组成的复合透皮促进剂为最佳处方， 该处方中丹参酮的渗透速率P=7.2087kg/(cm2．h)；渗透系数Kr=17.67×10－4cm/h；增透倍数Er=3.5877。据有关资料 显示，乙醇、PG、卡必醇和油酸均起促渗作用。其中，油酸能插入到细胞间的脂质中，使脂质分子层产生扭转效应，形成微孔，从而增加药物通过角质层 的渗透性；卡必醇则可增加药物在角质层内的溶解度，起到协同作用。但过多的加入，反而会使渗透速率下降。- g0 A! M& M* T6 F. m- l, u& n
4.3.6 Azone＋PG＋薄荷油＋辅助促进剂5 Q, e$ s9 B% f; , x% s0 X
马晓微等为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦（ACV）透皮性能的影响，设计了4种不同基质的处方，以测定ACV的释放速率与透皮速率，并与商品 ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质（处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇 15g，三乙醇胺1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅰ号凝胶基质（处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，Azone5g， PG5g，薄荷油0.5g）、PEG基质（处方：PEG4004.5g，PEG400012g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅱ号凝胶基 质（处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g）中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79、17.85倍。提示由 卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。
由此可知：（1）在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药的脂溶性成分，脂溶性较强的药物促渗作用较强，而水溶性药物的促渗作用较弱。（2）部分 促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的 影响，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低。（3）关于贴剂对皮肤的刺激性方面的报道很少，有人曾选用 丙烯酸酯为骨架材料，再加上背衬层、压敏胶层和覆盖层制备了尼莫地平贴剂，并通过人体皮肤刺激性试验和体外经皮渗透试验对几组以不同浓度的油酸（OA）和 Azone为渗透促进剂的处方进行了筛选，结果表明，含5％Azone的尼莫地平贴剂对皮肤有轻度刺激性。如何解决这一问题，目前仍没有有相关报道。
当前，尚有许多疗效较好的药物未能发现合适的促渗剂，新的中药经皮给药制剂及其促渗剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。
学习了，顶。。