我做一个片剂仿制药，质量标准溶出度要求45分钟，溶出80％，我在市场买到上市品种，在做溶出曲线时，该品种5分钟溶出已达到80％，而我的样品15分钟左右才能达到80％，45分钟能达到100％，请问我的样品是否符合注册要求？做仿制药溶出曲线国家局到底是怎样一个要求？恭求各位前辈指教，不胜感激！
质量标准溶出度要求45分钟，溶出80％;而我的样品15分钟左右才能达到80％，45分钟能达到100％.
既然你的样品15分钟能达到80％的溶出，那么你的样品肯定符合要求哈；国家局对仿制药溶出的要求同质量标准。
仿制药处方工艺的确定应该基于溶出曲线与原研药基本匹配，以保证体内与原研药具有相同的生物等效性。目前溶出曲线相差这么大，应该继续投入精力优化处方工艺，尚且不管注册上能否通过的问题，除非你进行体内生物等效性研究，证明与原研药是等效的，但溶出曲线差别这么大，公司会答应拿钱冒险吗？万一不等效，钱就浪费了。
多谢两位指导，但是我还是觉得很迷茫啊
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
目前，你的溶出比原研慢，这个一般还是比较容易解决的，增加一点崩解剂或者将药物粒径变小都可以尝试一下。稍微优化一下就可以，根据那个原则，体内应该不会有什么问题的。
另外，溶出匹配需要做不同介质，而不仅仅是规定介质，即使溶出不完全的介质。
如ming7921 所言，假如溶出5分钟达80％情况下生物利用度符合要求，20分钟溶出80％不符合要求，那么他的质量标准溶出规定45分钟溶出70％以上，为什么，按标准生产，有的批次5分钟溶出完全，有的批次10分钟，有的30分钟，但都符合质量标准，生物利用度却有的不合格了，那怎么行呢？
我觉得，溶出度既然定于45分钟溶出70％以上，那就基于在溶出最差的片子即45分钟勉强溶出70％做生物利用度也完全符合要求才对，这样看来，我的片子20分钟溶出80％，溶出度肯定也是没有问题的啊？您说我该怎么办呢
其实，ming7921 回复已经很好了，请求斑竹给予加分，同时我也向该老师表示感谢。
只不过我还想听听更为合理的解释，希望更多前辈参与指！！
如果按你说的，溶出匹配不是没有任何意义了吗？那FDA那么多关于溶出研究方面的指南不是也没意义了吗？
目前最新的质量观念就是：质量是设计出来的，只有通过科学的设计，使仿制药达到与原研药相同的溶出曲线，并进一步进行设计空间的研究，表明在一定的设计空间内的变动不会引起质量的重大波动，来确定我们的处方，进而通过样品证明其体内相同的生物等效性，再然后通过3批连续生产证明我们发展的处方工艺能够始终如一的生产出高质量的产品。这样科学发展而来的药物理论上来说生产上就不会出现质量的重大波动，当然也就能真正做到质量是在控制之中了。
对于这个问题，我有几个看法：
1、根据药物分类（BCS），一般为4类，高溶高渗，高溶低渗，低溶高渗，低溶低渗。如果某药是高溶低渗，那么我觉得体外溶出既便差异较大，体内仍可能等效。因为渗透是决定吸收的步骤。而不是溶出。而对于某些低溶高渗的药物，可能体外溶出对体内吸收的影响就比较大。
2、FDA有指导原则对IR溶出匹配有详细的介绍，见附件。
3、做仿制药，我们应该树立一个观点，就是生物利用度要和原研一致，不能比它好，也不能比它差。这个观点经常被网友批评。不过我觉得我们是仿制药，就要尽可能的相似，以BE通过为目的。
4、如果能做到和原研药在4种pH介质中，匹配最好，万一不能做到，如果BE能通过当然也没问题，毕竟做体外的溶出曲线还是为做体内试验做参考的。
ng of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms.pdf (137.41k)
，你说的是，看来我最好还是调整一下处方和工艺，我只是心痛以前所作的工作，和已经做出的3000片样品，呵呵，所以言谈中难免有点想保住这些东东的意图，嘿嘿。让你见笑了
再次感谢ming7921 和pharmacypeng 两位老师的指导！！
LZ太有礼貌了，谈不上指导，大家互相探讨而已。
这个话题其实很有探讨的价值，特别是目前我们国家绝大部分药物申报是仿制药，且研发要求将不断的提高，希望更多的战友参与这个话题的讨论。
其实我们在溶出匹配过程中也有很多疑惑，比如这些天刚刚碰到的在3个介质中不同时间与原研基本匹配，但还有一个介质（HCL）中5min不匹配，10min两者都达到90%以上，我们认为基本上可以了，领导还是要我们考虑进一步匹配，目前还没什么解决的好思路，如果大家有好的思路可以提醒一下，将不慎感激。
我已经决定针对溶出匹配度重新调整处方了
ming7921 和pharmacypeng 两位老师说得太好了。我们做仿制的就是生物利用度要和原研一致。
现在我们在做一仿制药，有关的文献资料显示，原研药先后使用了两个处方，并明确两者的主药含量及作用效果没有差别，而我们对两个处方的原研药进行溶出曲线测定，结果5min点旧处方为81％，新处方为23％，20min后各溶出相同，我们一直致力于我们的自研片溶出曲线和原研一致，可是，我们对5min点的控制是否也一定要如此严格呢？有没这个必要呢？
希望各方高手前辈前来指导
贴一篇东东，应该有用吧。
当中有相似因子的计算，文中的公式表达不对，我另附了，见最下面的小图
发布日期 20050323
栏目 化药药物评价
标题 关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议
正文 张宁
当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。
一、 实验方法
为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题：
（1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
（2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
（3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。
下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述：
1．原料药属于高溶解性，高渗透性的
此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。
2．原料药属于高溶解性，低渗透性的
此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
3．原料药属于低溶解性、高渗透性的
由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
二、统计分析方法
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。
溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。
溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。
f2=50log{-0.5100}
上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
● 取样时间点除0时外，至少有3个
● 每个处方样品至少采用12个剂量单位
● 只能有一个时间点药物溶出达到85%以上
● 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。
【附注】
1 药物的水溶解性
主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1—7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。
药物水溶解性可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1—7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。
2 药物的渗透性
药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信息。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性
【参考文献】
1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
楼上的东东实在不错.太感谢了.
窃窃问一下，所用的被仿药即上市样品是原研药品么？
如果是，5分钟就能溶出80%，而标准制定45分钟溶出80%欠合理。
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
ming7921 wrote:
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
请问这句话的出处
这个得要去看日本ＦＤＡ上午文件了，上面那句话有一定的道理．
When 85% of
Highly Soluble Drugs
dissolve in 15 minutes
in 0.1N HCl they are
equivalent to a solution
所以一般15min溶出大于15％不考虑计算f2
对这个话题我也很感兴趣，也一直有同样的困惑。看了大家的发言，有以下几点想说的：
1.
cpuzzz和ming7921 ，
“When 85% of
Highly Soluble Drugs
dissolve in 15 minutes
in 0.1N HCl they are
equivalent to a solution”
这句话的原文能否上传给大家看看，！！
2.
同意shyflysky的观点，“如果该制剂5分钟就能溶出80%，而标准制定45分钟溶出80%是否欠合理？？”
3.
螽斯 老师，你的参考文献1我找不到原文，是否可以提供一下，！！
4.
综合上述各位的理解和我现有的了解，个人认为仿制药的溶出度是否应该这样做：
高溶解性，高渗透性的：
建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要对其溶出行为进行详细比较。
高溶解性，低渗透性的
一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
低溶解性、高渗透性的
建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
对每一溶出介质，一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%
5.
另外，“FDA规定，如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。”既然有这一规定，那么普通片的溶出度测定第一个时间的选择是不是没有必要选择5分钟或10分钟，直接选15分钟就可以了，是吗？？除非你做的是分散片之类的。
……
另外，“FDA规定，如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。”既然有这一规定，那么普通片的溶出度测定第一个时间的选择是不是没有必要选择5分钟或10分钟，直接选15分钟就可以了，是吗？？除非你做的是分散片之类的。
听过上海药检所一位老师关于溶出度的讲座，仔细介绍了我国，日本，欧美在溶出度方面研究进展情况，挺不错的，溶出度是仿制药研发质量控制的关键
质量标准溶出度要求45分钟，溶出80％;而我的样品15分钟左右才能达到80％，45分钟能达到100％.
既然你的样品15分钟能达到80％的溶出，那么你的样品肯定符合要求哈；国家局对仿制药溶出的要求同质量标准。
仿制药处方工艺的确定应该基于溶出曲线与原研药基本匹配，以保证体内与原研药具有相同的生物等效性。目前溶出曲线相差这么大，应该继续投入精力优化处方工艺，尚且不管注册上能否通过的问题，除非你进行体内生物等效性研究，证明与原研药是等效的，但溶出曲线差别这么大，公司会答应拿钱冒险吗？万一不等效，钱就浪费了。
多谢两位指导，但是我还是觉得很迷茫啊
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
目前，你的溶出比原研慢，这个一般还是比较容易解决的，增加一点崩解剂或者将药物粒径变小都可以尝试一下。稍微优化一下就可以，根据那个原则，体内应该不会有什么问题的。
另外，溶出匹配需要做不同介质，而不仅仅是规定介质，即使溶出不完全的介质。
如ming7921 所言，假如溶出5分钟达80％情况下生物利用度符合要求，20分钟溶出80％不符合要求，那么他的质量标准溶出规定45分钟溶出70％以上，为什么，按标准生产，有的批次5分钟溶出完全，有的批次10分钟，有的30分钟，但都符合质量标准，生物利用度却有的不合格了，那怎么行呢？
我觉得，溶出度既然定于45分钟溶出70％以上，那就基于在溶出最差的片子即45分钟勉强溶出70％做生物利用度也完全符合要求才对，这样看来，我的片子20分钟溶出80％，溶出度肯定也是没有问题的啊？您说我该怎么办呢
其实，ming7921 回复已经很好了，请求斑竹给予加分，同时我也向该老师表示感谢。
只不过我还想听听更为合理的解释，希望更多前辈参与指！！
如果按你说的，溶出匹配不是没有任何意义了吗？那FDA那么多关于溶出研究方面的指南不是也没意义了吗？
目前最新的质量观念就是：质量是设计出来的，只有通过科学的设计，使仿制药达到与原研药相同的溶出曲线，并进一步进行设计空间的研究，表明在一定的设计空间内的变动不会引起质量的重大波动，来确定我们的处方，进而通过样品证明其体内相同的生物等效性，再然后通过3批连续生产证明我们发展的处方工艺能够始终如一的生产出高质量的产品。这样科学发展而来的药物理论上来说生产上就不会出现质量的重大波动，当然也就能真正做到质量是在控制之中了。
对于这个问题，我有几个看法：
1、根据药物分类（BCS），一般为4类，高溶高渗，高溶低渗，低溶高渗，低溶低渗。如果某药是高溶低渗，那么我觉得体外溶出既便差异较大，体内仍可能等效。因为渗透是决定吸收的步骤。而不是溶出。而对于某些低溶高渗的药物，可能体外溶出对体内吸收的影响就比较大。
2、FDA有指导原则对IR溶出匹配有详细的介绍，见附件。
3、做仿制药，我们应该树立一个观点，就是生物利用度要和原研一致，不能比它好，也不能比它差。这个观点经常被网友批评。不过我觉得我们是仿制药，就要尽可能的相似，以BE通过为目的。
4、如果能做到和原研药在4种pH介质中，匹配最好，万一不能做到，如果BE能通过当然也没问题，毕竟做体外的溶出曲线还是为做体内试验做参考的。
ng of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms.pdf (137.41k)
，你说的是，看来我最好还是调整一下处方和工艺，我只是心痛以前所作的工作，和已经做出的3000片样品，呵呵，所以言谈中难免有点想保住这些东东的意图，嘿嘿。让你见笑了
再次感谢ming7921 和pharmacypeng 两位老师的指导！！
LZ太有礼貌了，谈不上指导，大家互相探讨而已。
这个话题其实很有探讨的价值，特别是目前我们国家绝大部分药物申报是仿制药，且研发要求将不断的提高，希望更多的战友参与这个话题的讨论。
其实我们在溶出匹配过程中也有很多疑惑，比如这些天刚刚碰到的在3个介质中不同时间与原研基本匹配，但还有一个介质（HCL）中5min不匹配，10min两者都达到90%以上，我们认为基本上可以了，领导还是要我们考虑进一步匹配，目前还没什么解决的好思路，如果大家有好的思路可以提醒一下，将不慎感激。
我已经决定针对溶出匹配度重新调整处方了
ming7921 和pharmacypeng 两位老师说得太好了。我们做仿制的就是生物利用度要和原研一致。
现在我们在做一仿制药，有关的文献资料显示，原研药先后使用了两个处方，并明确两者的主药含量及作用效果没有差别，而我们对两个处方的原研药进行溶出曲线测定，结果5min点旧处方为81％，新处方为23％，20min后各溶出相同，我们一直致力于我们的自研片溶出曲线和原研一致，可是，我们对5min点的控制是否也一定要如此严格呢？有没这个必要呢？
希望各方高手前辈前来指导
贴一篇东东，应该有用吧。
当中有相似因子的计算，文中的公式表达不对，我另附了，见最下面的小图
发布日期 20050323
栏目 化药药物评价
标题 关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议
正文 张宁
当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。
一、 实验方法
为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题：
（1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
（2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
（3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%。
下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述：
1．原料药属于高溶解性，高渗透性的
此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。
2．原料药属于高溶解性，低渗透性的
此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
3．原料药属于低溶解性、高渗透性的
由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
二、统计分析方法
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。
溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。
溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。
f2=50log{-0.5100}
上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
● 取样时间点除0时外，至少有3个
● 每个处方样品至少采用12个剂量单位
● 只能有一个时间点药物溶出达到85%以上
● 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。
【附注】
1 药物的水溶解性
主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1—7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3—5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。
药物水溶解性可根据pH1—7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1—7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。
2 药物的渗透性
药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信息。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性
【参考文献】
1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).
楼上的东东实在不错.太感谢了.
窃窃问一下，所用的被仿药即上市样品是原研药品么？
如果是，5分钟就能溶出80%，而标准制定45分钟溶出80%欠合理。
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
ming7921 wrote:
另外FDA还有一个规定，就是如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。
请问这句话的出处
这个得要去看日本ＦＤＡ上午文件了，上面那句话有一定的道理．
When 85% of
Highly Soluble Drugs
dissolve in 15 minutes
in 0.1N HCl they are
equivalent to a solution
所以一般15min溶出大于15％不考虑计算f2
对这个话题我也很感兴趣，也一直有同样的困惑。看了大家的发言，有以下几点想说的：
1.
cpuzzz和ming7921 ，
“When 85% of
Highly Soluble Drugs
dissolve in 15 minutes
in 0.1N HCl they are
equivalent to a solution”
这句话的原文能否上传给大家看看，！！
2.
同意shyflysky的观点，“如果该制剂5分钟就能溶出80%，而标准制定45分钟溶出80%是否欠合理？？”
3.
螽斯 老师，你的参考文献1我找不到原文，是否可以提供一下，！！
4.
综合上述各位的理解和我现有的了解，个人认为仿制药的溶出度是否应该这样做：
高溶解性，高渗透性的：
建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要对其溶出行为进行详细比较。
高溶解性，低渗透性的
一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。
低溶解性、高渗透性的
建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。
对每一溶出介质，一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%
5.
另外，“FDA规定，如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。”既然有这一规定，那么普通片的溶出度测定第一个时间的选择是不是没有必要选择5分钟或10分钟，直接选15分钟就可以了，是吗？？除非你做的是分散片之类的。
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另外，“FDA规定，如果药物在15min内溶出达到85%，一般认为溶出差异不会影响体内效果。”既然有这一规定，那么普通片的溶出度测定第一个时间的选择是不是没有必要选择5分钟或10分钟，直接选15分钟就可以了，是吗？？除非你做的是分散片之类的。
听过上海药检所一位老师关于溶出度的讲座，仔细介绍了我国，日本，欧美在溶出度方面研究进展情况，挺不错的，溶出度是仿制药研发质量控制的关键