纳米粒(nanoparticles，NP)，又称为毫微粒，是纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanoeapsules)的统称。在药剂学的范畴内，NP是指粒径大小介于10—1 000 nm的固态胶体粒子，经静脉注射后，易被体内吞噬细胞作为外来异物识别而吞噬。这些吞噬细胞主要是单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system，MPS)的巨噬细胞以及多型核白细胞(polymorphonuclear leukocytes)。因此，载有抗癌药物的NP在静脉注射后对于治疗肝、脾等器官的肿瘤较为有利。而用于治疗其他器官的肿瘤就显得比较困难。针对这一难题，人们开展了装载抗肿瘤药物的隐形NP的研究，并取得了可喜的进展。目前已成为国内外纳米给药系统研究中又一活跃的热点领域。
所谓隐形NP，一般是指在普通NP的表面用亲水性的高分子材料如聚乙二醇(PEG)，聚氧乙烯(PEO)，Poioxamer，Poloxamine，聚山梨酯80等以物理吸附或化学键合的方法进行修饰。亦有人制成了聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrro-lidone，PVP)和壳聚糖的水凝胶NP。这种表面亲水性的NP静脉注射后不易被MPS的巨噬细胞识别吞噬。将药物装载到此种隐形NP中，与普通NP和原药相比有更长的血浆半衰期，因此又称为长循环纳米粒(long-circulating nanoparticles)。
1 被动靶向—普通隐形NP
1.1 肿瘤靶向机制
一般认为，隐形NP成功靶向肿瘤组织取决于NP的长循环特性和肿瘤组织的生理特性两个方面。
1.1.1 隐形NP的长循环特性通过对载体材料、表面修饰物质，粒径，表面特性的优选，可以筛选出较好避开肝、脾等单核吞噬细胞系统吞噬的具有较长血液循环时间的NP。通常评价隐形NP长循环特性的方法主要包括体外方法和体内方法两种。
普通NP在体内被巨噬细胞吞噬而迅速离开血液循环，在被吞噬前首先要被血浆中的调理蛋白如免疫球蛋白，补体分子C3, C5，纤维结合素(fibronectin)，C反应蛋白等调理素吸附调理。调理蛋白的吸附被认为是NP被吞噬的前提。因此，体外实验方法主要包括蛋白吸附实验和细胞吞噬实验。NP经表面修饰后，其亲水性长链的空间位阻作用可以减弱血浆蛋白的吸附。体外蛋白吸附实验常采用的方法主要有，二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D-PAGE)和冷冻切断法（freeze fracture)。2D-PAGE技术被用来定量考察血浆蛋白对NP的吸附作用。体外NP与人血浆蛋白孵育后，离心将NP分离，然后将其表面吸附的蛋白质洗脱下来进行电泳分析。Gref等制备了聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇聚已内酯共聚物(PEG-PCL)以及PEC-PLA：PLA混合载体的NP。2D-PAGE研究表明，PEG分子量(决定链长)和PEG含量(决定表面密度)对NP血浆蛋白吸附有显著影响。但不同的NP表面所吸附的血浆蛋白的种类很相似。主要有白蛋白，纤维蛋白原，IgG, Ig轻链以及载脂蛋白apoA-1和apoE。他们制备了不同PEG相对分子质量的PEG-PLA45K的NP，发现相对分子质量为5000的PEG能最大程度减少蛋白的吸附。PEG含量为2％-5％是抵抗蛋白吸附的临界值，PEG含量高于5％则没有降低蛋白质的吸附。在保持PEG链长、链密度相同的条件下，不同载体的NP经PEG修饰后其吸附的蛋白质种类和数量都不相同。因此，不同种类的隐形NP在体内的药动学性质和生物分布亦有可能不同，还有待进一步的研究。Perac-Chia等用冷冻切断法研究表明，PEG包衣的聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)NP较未被包衣的PACANP对纤维蛋白原(fibrinogen)具有更强的抵抗性。2D-PAGE结果也显示PEG包衣的NP对蛋白质的吸附较少。体内实验表明，PEG化的NP具有长循环特性。因此，冷冻切断法是又一研究蛋白质与NP相互作用的新方法。虽然这一方法不能将吸附在NP表面的蛋白质定量，但他们通过实验证明，这一方法也可用来较好预测隐形NF的体内长循环行为。Mosqueim等亦用冷冻切断法进行了PEG-PLA纳米囊和普通纳米囊的血清蛋白吸附实验。结果，经PEG包衣的纳米囊吸附的血清蛋白量少于普通纳米囊 。
理论上，在进行细胞吞噬实验时，隐形NP越不易被巨噬细胞吞噬，其体内循环时间就越长。Gref等研究发现，NP表面相邻两条PEG链的距离为1.5nm，即当PEG的含量为2—5％时，可产生有效的立体稳定作用以避免人多型核白细胞的摄取。Fontana等采用小鼠单核巨噬细胞J774A1研究了体外隐形NP和普通NP的吞噬情况。相同条件下孵育90min后，表面包有PEG4000和PEG2000的NP同普通NP相比分别减少吞噬70％和50％。Mosqueira等研究了PEG修饰的纳米囊与巨噬细胞J774A1的相互作用。18 h孵育后，PEG-PLA纳米囊的细胞摄取显著低于PLA纳米囊。实验最后得出最佳的PEG相对分子质量为20000。此外发现，随着PEG含量的增大，其表面密度增高，巨噬细胞的摄取量减少。由此可见，NP表面亲水链的长度和密度对吞噬作用有显著影响。一定范围内，链越长,密度越大，NP避开吞噬细胞的吞噬能力越强。
体内实验是指将隐形NP静脉注射给实验动物后，监测血液中药物浓度的变化，求算半衰期的延长程度。同时亦可考察药物在各组织器官中的分布。Li等制备了载有重组人肿瘤坏死因子(rHuTNF-a)的表面PEG修饰的聚十六烷基氰基丙烯酸酯纳米粒(PEG-PHDCA NP)。体内药动学研究表明，其在小鼠体内的半衰期(T1/2β,7.42h)显著长于原药(T1/2，0.48h)和PHDCA NP(T1/2，O.29h)。Avgoustakis等将载有顺铂的单甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物纳米粒(mPEG-PLGA NP)经雌性BALB／C小鼠静注后，结果表明包封于mPEG-PLGA NP中的药物与原药的水溶液相比，在血液循环系统中滞留时间更长。Utreja等制备了甲氨蝶呤的LMBVs(1ipoprotein-rnimicking bioveetorized systems)，使用棕榈酰PEG（p-PEG）作为表面修饰物质。装载药物的LMBVs经大鼠静注后，其体内半衰期(23.177h)比原药(1.97h)显著延长。药物的组织分布研究表明，LMBVs在体内迅速被淋巴和脾摄取。因此，对NP表面进行合理的PEG化修饰可以使其在静脉注射后成功地避开网状内皮系统(reficuloendothelial system，RES)的摄取，有效地靶向淋巴组织，同时延长药物在血液中的循环时间。陈大兵等制备了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-PEG2000修饰的紫杉醇脂质NP。昆明种小鼠静注后，其药物消除半衰期(t1/2β，10.06h)显著高于普通NP(t1/2β,2.63h)和紫杉醇注射剂(t1/2β, 1.30h)，他们认为，NP表面柔顺的PEG长链可以吸附大量水分子，在NP表面形成一层水分子的空间位阻，减少体内巨噬细胞的吞噬，从而延长NP在血液中的循环时间。
1.1.2 肿瘤组织生理特性——EPR效应(enhanced permeability and retention effect)大多数实体瘤的病理生理特征与正常组织器官相比有显著不同。表现为肿瘤血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损，大量血管渗透性调节剂(缓激肽、血管内皮生长因子，一氧化氮、前列腺素和基质金属蛋白酶等)的生成。这些生理性变化有利于迅速增长的肿瘤组织获取大量营养物质和氧气。同时这也导致了肿瘤血管渗透性的增加，进而产生了EPR效应。它是指大分子药物、药物载体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度长时间蓄积在肿瘤组织中，有的可长达100h。研究发现相对低分子质量的物质不能长时间蓄积在肿瘤组织中，因为它们可以以扩散的方式返回到循环体系中。一般认为大于50×1000的分子或与其相当的粒子有明显的EPR效应。
隐形NP可以在循环系统中长期滞留而不被MPS捕获，因此有可能借助EPR效应富集到肿瘤组织中，最终实现被动靶向肿瘤治疗的目的。
1.2 隐形NP的治疗作用
在隐形NP治疗作用的研究中，肿瘤实体大小的变化和实验动物生存时间的变化是常用的考察指标。Sharma等在治疗荷B16FIO瘤的小鼠实验中，多次静脉注射载紫杉醇的PVPNP(50—60nm)，小鼠瘤体显著退化，生存时间延长。Mitra等将葡聚糖。阿霉素复合物包封在壳聚糖的隐形NP中。用巨噬细胞接种的Balb／c小鼠为荷瘤动物模型，尾静脉注射空白壳聚糖NP，阿霉素，阿霉素葡聚糖复合物和载有阿霉素-葡聚糖复合物的壳聚糖NP。结果表明，包封阿霉素。葡聚糖复合物的NP抑瘤效果最佳，并且可显著延长小鼠的存活时间。原因是将阿霉素葡聚糖复合物包封制成壳聚糖NP后，不仅可延长药物血浆半衰期，而且可借助EPR效应使药物富集到肿瘤组织，NIp在肿瘤组织中缓慢释放药物延长了药效。Reszka等在对荷B16黑色素瘤小鼠的治疗中，制备了米托蒽醌的聚氰基丙烯酸正了酯(PBCA)纳米粒，实验发现包衣(poloxamine 1508)和不包衣两种NP的生物分布和药动学特征无显著不同。可能是所包衣层在体内迅速解吸、脱落，失去了修饰作用的结果。
由于吸附表面活性剂的NP静注后，表面活性剂易解吸，因此目前的国内外研究工作主要集中在PEG键合的共聚物上，如PEG-PlA, PEG-PlEA和PEG化的聚氰基丙烯酸烷酯共聚物等。但是采用这些共聚物作为载体用于化疗的研究报道很少。Li等进行了载rHa TNF-a的PEG-PHDCA NP小鼠体内抗S180实体瘤的研究工作。结果表明，载药隐形NP在荷瘤小鼠肿瘤组织的分布量随时间的增加而增加，并大于原药和普通NP。在给予相同剂量时，载药的PEG-PHDCA NP与普通PHl DCA NP和原药相比，抗肿瘤活性最强。Allemenn等将光敏剂ZnPeFl6装载到PEG包衣的PLA NP上，进行了荷EMT-6肿瘤小鼠的光动治疗(photodynamic therapy)，由于载体系统成功地增加了肿瘤/皮肤，肿瘤／肌肉的摄取比率，因此毒性降低。
2 主动靶向的隐形NP
为了将NP直接导向肿瘤细胞，主动靶向的隐形NP的研究开始有所报道，但文献极少，仅处在起步阶段。
2.1 叶酸修饰
叶酸体积小，被认为无免疫原性，并且稳定性高。利用肿瘤细胞表面叶酸受体高表达而正常组织很少有叶酸受体过分表达的特点，Stella等设计了表面接有叶酸的PEG化的聚氰基丙烯酸NP。表面等离子体共振技术(surface plasmonresonance)研究表明，此种NP与叶酸结合蛋白(folate-hnding protein，FBP)的亲和力高出游离叶酸10倍。由于每个NP表面接有多个叶酸配体，而肿瘤细胞表面的叶酸受体呈簇状分布，因此这种NP与肿瘤细胞有着更强的亲和力。进一步研究表明。接有叶酸分子的NP可以通过叶酸受体介导的内吞而进入细胞内。这种新型的药物载体系统在体内的长循环性质和药效学还有待进一步评价。
2.2 单克隆抗体修饰
Olivier等将抗转铁蛋白受体的单克隆抗体thiolated OX26接到马来酰亚胺(mahnnide)接枝的PEG化的NP上。双功能基团PEG衍生物位于中间将NP与单抗连接起来，制得了每个粒子表面接有约67个单抗，平均粒径约121nm的免疫NP。由于NP表面覆盖有抗体大分子，将有可能带来体内稳定性及免疫原性的问题，他们没有报道这一载体系统的体内药效、药动学研究。
这种抗肿瘤药物载体系统的体内药效是否优于普通隐形NP，还有待进一步阐明。
3 结 语
当前，隐形NP是一个正在兴起的研究领域，国内外对于装载抗癌药物的隐形NP的研究报道还不多。关于这一载体系统，有许多问题(如NP在肿瘤组织内的释放机制等)还有待进一步研究。对于如何克服这一载体系统不足(如多次给药的免疫反应等)还有许多工作要做。然而，由于隐形NP在治疗肿瘤(特别是实体瘤)上的特殊优势，此方面的研究工作一定会广泛深入地开展起来，这一载体给药系统也会日趋完善。我们期盼在不久的将来，隐形NP装载的抗癌药物新型给药系统的问世为人类攻克癌症贡献力量。
——如何工业化生产？
工业化生产，似乎不应该是研究时期首先考虑的问题。
——如何工业化生产？
工业化生产，似乎不应该是研究时期首先考虑的问题。
发发文章？？浪费资源
这是研究进展 ，许多具体问题还有待大家一起努力
所谓隐形NP，一般是指在普通NP的表面用亲水性的高分子材料如聚乙二醇(PEG)，聚氧乙烯(PEO)，Poioxamer，Poloxamine，聚山梨酯80等以物理吸附或化学键合的方法进行修饰。亦有人制成了聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrro-lidone，PVP)和壳聚糖的水凝胶NP。这种表面亲水性的NP静脉注射后不易被MPS的巨噬细胞识别吞噬。将药物装载到此种隐形NP中，与普通NP和原药相比有更长的血浆半衰期，因此又称为长循环纳米粒(long-circulating nanoparticles)。
1 被动靶向—普通隐形NP
1.1 肿瘤靶向机制
一般认为，隐形NP成功靶向肿瘤组织取决于NP的长循环特性和肿瘤组织的生理特性两个方面。
1.1.1 隐形NP的长循环特性通过对载体材料、表面修饰物质，粒径，表面特性的优选，可以筛选出较好避开肝、脾等单核吞噬细胞系统吞噬的具有较长血液循环时间的NP。通常评价隐形NP长循环特性的方法主要包括体外方法和体内方法两种。
普通NP在体内被巨噬细胞吞噬而迅速离开血液循环，在被吞噬前首先要被血浆中的调理蛋白如免疫球蛋白，补体分子C3, C5，纤维结合素(fibronectin)，C反应蛋白等调理素吸附调理。调理蛋白的吸附被认为是NP被吞噬的前提。因此，体外实验方法主要包括蛋白吸附实验和细胞吞噬实验。NP经表面修饰后，其亲水性长链的空间位阻作用可以减弱血浆蛋白的吸附。体外蛋白吸附实验常采用的方法主要有，二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D-PAGE)和冷冻切断法（freeze fracture)。2D-PAGE技术被用来定量考察血浆蛋白对NP的吸附作用。体外NP与人血浆蛋白孵育后，离心将NP分离，然后将其表面吸附的蛋白质洗脱下来进行电泳分析。Gref等制备了聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇聚已内酯共聚物(PEG-PCL)以及PEC-PLA：PLA混合载体的NP。2D-PAGE研究表明，PEG分子量(决定链长)和PEG含量(决定表面密度)对NP血浆蛋白吸附有显著影响。但不同的NP表面所吸附的血浆蛋白的种类很相似。主要有白蛋白，纤维蛋白原，IgG, Ig轻链以及载脂蛋白apoA-1和apoE。他们制备了不同PEG相对分子质量的PEG-PLA45K的NP，发现相对分子质量为5000的PEG能最大程度减少蛋白的吸附。PEG含量为2％-5％是抵抗蛋白吸附的临界值，PEG含量高于5％则没有降低蛋白质的吸附。在保持PEG链长、链密度相同的条件下，不同载体的NP经PEG修饰后其吸附的蛋白质种类和数量都不相同。因此，不同种类的隐形NP在体内的药动学性质和生物分布亦有可能不同，还有待进一步的研究。Perac-Chia等用冷冻切断法研究表明，PEG包衣的聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)NP较未被包衣的PACANP对纤维蛋白原(fibrinogen)具有更强的抵抗性。2D-PAGE结果也显示PEG包衣的NP对蛋白质的吸附较少。体内实验表明，PEG化的NP具有长循环特性。因此，冷冻切断法是又一研究蛋白质与NP相互作用的新方法。虽然这一方法不能将吸附在NP表面的蛋白质定量，但他们通过实验证明，这一方法也可用来较好预测隐形NF的体内长循环行为。Mosqueim等亦用冷冻切断法进行了PEG-PLA纳米囊和普通纳米囊的血清蛋白吸附实验。结果，经PEG包衣的纳米囊吸附的血清蛋白量少于普通纳米囊 。
理论上，在进行细胞吞噬实验时，隐形NP越不易被巨噬细胞吞噬，其体内循环时间就越长。Gref等研究发现，NP表面相邻两条PEG链的距离为1.5nm，即当PEG的含量为2—5％时，可产生有效的立体稳定作用以避免人多型核白细胞的摄取。Fontana等采用小鼠单核巨噬细胞J774A1研究了体外隐形NP和普通NP的吞噬情况。相同条件下孵育90min后，表面包有PEG4000和PEG2000的NP同普通NP相比分别减少吞噬70％和50％。Mosqueira等研究了PEG修饰的纳米囊与巨噬细胞J774A1的相互作用。18 h孵育后，PEG-PLA纳米囊的细胞摄取显著低于PLA纳米囊。实验最后得出最佳的PEG相对分子质量为20000。此外发现，随着PEG含量的增大，其表面密度增高，巨噬细胞的摄取量减少。由此可见，NP表面亲水链的长度和密度对吞噬作用有显著影响。一定范围内，链越长,密度越大，NP避开吞噬细胞的吞噬能力越强。
体内实验是指将隐形NP静脉注射给实验动物后，监测血液中药物浓度的变化，求算半衰期的延长程度。同时亦可考察药物在各组织器官中的分布。Li等制备了载有重组人肿瘤坏死因子(rHuTNF-a)的表面PEG修饰的聚十六烷基氰基丙烯酸酯纳米粒(PEG-PHDCA NP)。体内药动学研究表明，其在小鼠体内的半衰期(T1/2β,7.42h)显著长于原药(T1/2，0.48h)和PHDCA NP(T1/2，O.29h)。Avgoustakis等将载有顺铂的单甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物纳米粒(mPEG-PLGA NP)经雌性BALB／C小鼠静注后，结果表明包封于mPEG-PLGA NP中的药物与原药的水溶液相比，在血液循环系统中滞留时间更长。Utreja等制备了甲氨蝶呤的LMBVs(1ipoprotein-rnimicking bioveetorized systems)，使用棕榈酰PEG（p-PEG）作为表面修饰物质。装载药物的LMBVs经大鼠静注后，其体内半衰期(23.177h)比原药(1.97h)显著延长。药物的组织分布研究表明，LMBVs在体内迅速被淋巴和脾摄取。因此，对NP表面进行合理的PEG化修饰可以使其在静脉注射后成功地避开网状内皮系统(reficuloendothelial system，RES)的摄取，有效地靶向淋巴组织，同时延长药物在血液中的循环时间。陈大兵等制备了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-PEG2000修饰的紫杉醇脂质NP。昆明种小鼠静注后，其药物消除半衰期(t1/2β，10.06h)显著高于普通NP(t1/2β,2.63h)和紫杉醇注射剂(t1/2β, 1.30h)，他们认为，NP表面柔顺的PEG长链可以吸附大量水分子，在NP表面形成一层水分子的空间位阻，减少体内巨噬细胞的吞噬，从而延长NP在血液中的循环时间。
1.1.2 肿瘤组织生理特性——EPR效应(enhanced permeability and retention effect)大多数实体瘤的病理生理特征与正常组织器官相比有显著不同。表现为肿瘤血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损，大量血管渗透性调节剂(缓激肽、血管内皮生长因子，一氧化氮、前列腺素和基质金属蛋白酶等)的生成。这些生理性变化有利于迅速增长的肿瘤组织获取大量营养物质和氧气。同时这也导致了肿瘤血管渗透性的增加，进而产生了EPR效应。它是指大分子药物、药物载体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度长时间蓄积在肿瘤组织中，有的可长达100h。研究发现相对低分子质量的物质不能长时间蓄积在肿瘤组织中，因为它们可以以扩散的方式返回到循环体系中。一般认为大于50×1000的分子或与其相当的粒子有明显的EPR效应。
隐形NP可以在循环系统中长期滞留而不被MPS捕获，因此有可能借助EPR效应富集到肿瘤组织中，最终实现被动靶向肿瘤治疗的目的。
1.2 隐形NP的治疗作用
在隐形NP治疗作用的研究中，肿瘤实体大小的变化和实验动物生存时间的变化是常用的考察指标。Sharma等在治疗荷B16FIO瘤的小鼠实验中，多次静脉注射载紫杉醇的PVPNP(50—60nm)，小鼠瘤体显著退化，生存时间延长。Mitra等将葡聚糖。阿霉素复合物包封在壳聚糖的隐形NP中。用巨噬细胞接种的Balb／c小鼠为荷瘤动物模型，尾静脉注射空白壳聚糖NP，阿霉素，阿霉素葡聚糖复合物和载有阿霉素-葡聚糖复合物的壳聚糖NP。结果表明，包封阿霉素。葡聚糖复合物的NP抑瘤效果最佳，并且可显著延长小鼠的存活时间。原因是将阿霉素葡聚糖复合物包封制成壳聚糖NP后，不仅可延长药物血浆半衰期，而且可借助EPR效应使药物富集到肿瘤组织，NIp在肿瘤组织中缓慢释放药物延长了药效。Reszka等在对荷B16黑色素瘤小鼠的治疗中，制备了米托蒽醌的聚氰基丙烯酸正了酯(PBCA)纳米粒，实验发现包衣(poloxamine 1508)和不包衣两种NP的生物分布和药动学特征无显著不同。可能是所包衣层在体内迅速解吸、脱落，失去了修饰作用的结果。
由于吸附表面活性剂的NP静注后，表面活性剂易解吸，因此目前的国内外研究工作主要集中在PEG键合的共聚物上，如PEG-PlA, PEG-PlEA和PEG化的聚氰基丙烯酸烷酯共聚物等。但是采用这些共聚物作为载体用于化疗的研究报道很少。Li等进行了载rHa TNF-a的PEG-PHDCA NP小鼠体内抗S180实体瘤的研究工作。结果表明，载药隐形NP在荷瘤小鼠肿瘤组织的分布量随时间的增加而增加，并大于原药和普通NP。在给予相同剂量时，载药的PEG-PHDCA NP与普通PHl DCA NP和原药相比，抗肿瘤活性最强。Allemenn等将光敏剂ZnPeFl6装载到PEG包衣的PLA NP上，进行了荷EMT-6肿瘤小鼠的光动治疗(photodynamic therapy)，由于载体系统成功地增加了肿瘤/皮肤，肿瘤／肌肉的摄取比率，因此毒性降低。
2 主动靶向的隐形NP
为了将NP直接导向肿瘤细胞，主动靶向的隐形NP的研究开始有所报道，但文献极少，仅处在起步阶段。
2.1 叶酸修饰
叶酸体积小，被认为无免疫原性，并且稳定性高。利用肿瘤细胞表面叶酸受体高表达而正常组织很少有叶酸受体过分表达的特点，Stella等设计了表面接有叶酸的PEG化的聚氰基丙烯酸NP。表面等离子体共振技术(surface plasmonresonance)研究表明，此种NP与叶酸结合蛋白(folate-hnding protein，FBP)的亲和力高出游离叶酸10倍。由于每个NP表面接有多个叶酸配体，而肿瘤细胞表面的叶酸受体呈簇状分布，因此这种NP与肿瘤细胞有着更强的亲和力。进一步研究表明。接有叶酸分子的NP可以通过叶酸受体介导的内吞而进入细胞内。这种新型的药物载体系统在体内的长循环性质和药效学还有待进一步评价。
2.2 单克隆抗体修饰
Olivier等将抗转铁蛋白受体的单克隆抗体thiolated OX26接到马来酰亚胺(mahnnide)接枝的PEG化的NP上。双功能基团PEG衍生物位于中间将NP与单抗连接起来，制得了每个粒子表面接有约67个单抗，平均粒径约121nm的免疫NP。由于NP表面覆盖有抗体大分子，将有可能带来体内稳定性及免疫原性的问题，他们没有报道这一载体系统的体内药效、药动学研究。
这种抗肿瘤药物载体系统的体内药效是否优于普通隐形NP，还有待进一步阐明。
3 结 语
当前，隐形NP是一个正在兴起的研究领域，国内外对于装载抗癌药物的隐形NP的研究报道还不多。关于这一载体系统，有许多问题(如NP在肿瘤组织内的释放机制等)还有待进一步研究。对于如何克服这一载体系统不足(如多次给药的免疫反应等)还有许多工作要做。然而，由于隐形NP在治疗肿瘤(特别是实体瘤)上的特殊优势，此方面的研究工作一定会广泛深入地开展起来，这一载体给药系统也会日趋完善。我们期盼在不久的将来，隐形NP装载的抗癌药物新型给药系统的问世为人类攻克癌症贡献力量。
——如何工业化生产？
工业化生产，似乎不应该是研究时期首先考虑的问题。
——如何工业化生产？
工业化生产，似乎不应该是研究时期首先考虑的问题。
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