辽宁省局《药品GMP认证检查评定标准》再次征求意见反馈
根据国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）《关于对〈药品GMP认证检查评定标准〉（征求意见稿）再次征求意见的函》（食药监安函23号）的要求，辽宁省食品药品监督管理局对国家局安全监管司2007年3月16日下发的《药品GMP认证检查评定标准》（征求意见稿）进行了认真的学习和研讨，具体反馈意见和建议如下。
一、已被完善内容
1.提高了评定标准，加大了对企业的监管力度。
与现有药品GMP检查评定标准相比，条款数量从225条增加到了266条，细化了管理内容；关键项目从56条增加到了101条，加大了管理力度。此检查标准的出台必将促进企业的自我管理意识，加大了对企业监管的力度。药品GMP评定标准的提高，从一定层面上能够提高我国药品生产企业的质量管理水平。
2.调整认证结果分类，捋顺工作程序。
与现有GMP认证检查评定标准相比，认证结果从“通过”、“限期整改”、“不通过”调整为“通过”、“不通过”，取消了现有的“限期3个月整改”和不通过认证即得6个月以后才能重新申请认证的规定，将认证申请的权利充分回归企业本身，体现了监管部门的服务意识，同时也使认证程序与有关行政许可法规要求联系更紧密了。
3.增加了虚假隐瞒行为处理依据。
药品GMP检查评定标准（征求意见稿）中说明，对提供虚假资料或隐瞒有关情况的，按严重缺项处理，给现场检查人员提供了对虚假隐瞒行为有力的处理依据，弥补了现有检查标准的漏洞，改变了现在面对虚假隐瞒行为束手无措的窘境。
4.改变表述方式，明确了要求。
取消了原来条款“是否”的表述方式，改为“应”或“不得”等语言，进一步明确了要求。
二、待完善内容
1.评定标准过高
按征求意见稿的要求：发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算；未发现严重缺陷，且一般缺陷≤10项的企业方可通过GMP认证。现行通过认证的标准为一般缺陷≤20%，征求意见稿的标准比现行标准严格程度近一倍，标准一次性提高幅度过大，同时严重缺陷项数量大大增加。绝大多数的老企业厂房设施受限，硬件无法达到要求；而对于个别剂型品种比较多的企业，若公共缺陷分别计算在各剂型中也大大加大了此类企业通过认证的难度，此举势必将成为小型企业的鼓励措施，这有悖于药品生产规模化的发展方向。
同时征求意见稿还要求企业将所有缺陷项目整改完毕后才能通过认证，此要求等同于“零缺陷”要求，要求过高。并出现标准要求与条款要求不相适宜的现象，例如：0903条款要求厂房之间不得相互妨碍，此为一般缺陷项，应允许企业进行整改。而企业整改厂房设施可能需要很长的时间，此时间段内停产整顿的事实等同于未通过认证，出现现场检查结论与实际监管效果不符的情况，标准过于严格。建议标准逐步进行提高，给药品生产企业一个逐步适应、改进的过程，促成药品生产行业的和谐发展。
2.缺陷改正确认
第六部分——评定结果第（二）条规定，企业改正情况需经省级药监部门确认并出具检查确认报告。现实情况一般为企业所在市级药监部门进行现场确认检查，这样做的合理性在于，市级药监部门负责企业的日常监管，对企业的情况比较熟悉，方便检查和指导，也具备足够的监管力量。而省级廖廖几个药监人员面对众多的企业监管工作，人力资源力量明显不足。若强行要求此规定，实际执行过程中也无非是层层下放，最终还是由本辖区负责日常监管的人员进行确认，而以省级药监部门的名义出具报告。这样不免使一个具有实质意义的要求变得形式化，建议改由本辖区药监部门进行确认并出具确认报告，这样比较有利于缺陷改正确认工作的具体实施，也有利于整个药监系统工作一体化的良好局势的形成。
3.对特殊要求的表述
评定标准中多处提及对“特殊”或“特定”的要求，例如1604中对“特殊的中药制剂”的要求、3206中对“特定类型设备”、“特定中间产品”的要求、2206中要求设施符合特殊要求等。此类表述很难让检查员进行准确的把握，势必增加了现场检查的主观性因素。建议明确“特殊或特定”的内涵，统一标准，为客观、公平、公正的认证检查提供坚实的依据。
4.工作鞋的管理
现有评定标准中缺少对洁净区工作鞋的管理内容，洁净区内使用的工作鞋若管理不当，必将给药品污染带来巨大隐患。建议将工作鞋与工作服一并进行管理，规定其使用、清洗等基本要求。
5.验证
在验证部分缺少质量分析方法的验证要求，只要求质量控制方法变更时进行验证，也未要求主要检验设备变更时的验证。作为保证不合格产品不进入流通领域的一个关口，质量分析在保证产品质量方面处于非常重要的位置，因而质量分析方法是否准确、可行对产品质量也负有很大责任。同时在药品的实际生产过程中，我们也在不断地探求质量标准的提升，这一切都需要验证作为数据支持。因而，建议增加质量分析方法验证和关键检验设备变更验证的要求内容。
6.建议将“自检”要求上升到“系统评审”的高度。
现有药品GMP条款中对“自检”的要求过于简单，没有充分体现出企业内部审核保证GMP管理系统符合要求并持续改进的思想，要求简单必然造成实施中的形式化。建议将此内容改为“系统评审”，规定输入与输出。例如:企业每年的评审输入可为年度质量报告、内审结果、内外部环境变化的对应等，通过对输入的评审结果，以确定管理系统是否符合要求。
7.生产工艺审批
*6301、*6601、*6804条款都和药品注册的内容紧密相关。按照目前我国的药品注册管理的相关规定，只有在国家局的药品审评中心才能查到企业在申报品种注册过程中的具有官方意义的“注册批准的工艺”。实际上在地方局根本就无法分辨企业上报的药品生产工艺是否就是当初药品注册时批准的工艺，也无法分辨企业手中留存的药品注册申报资料是否就是国家局批复时的原始资料。因此这三个星号项在实际的现场检查中不具有实际操作意义。
三、针对条款的意见和建议
1.*0401：主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。
此评定标准作为现场检查的依据，对“主管生产和质量的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”如何实施检查？若需要通过检查人员职责规定来确认此内容，可将此内容加入*0301条款中。实际上，此项内容在其他法律法规中均有规定，此应属于法律解释范畴，不适宜在检查依据中进行规定，建议取消此内容。
2.*0501：生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
建议将“有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理”删除，或明确判定标准或原则，否则在现场检查中无法准确判定，没有适当的标准进行把握。
3.*1503：无菌制剂应实时监测动态条件下的微生物数。
建议将主语说全，是否应为“无菌制剂生产环境”。同时不是所有生产房间的微生物情况都对产品无菌有严重影响，因此建议不进行强制的动态监控，建议由企业自行进行验证后采取适合的措施对生产环境进行监控。
4.1604：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。
“特殊的中药制剂”定义是什么？建议明确其内涵，方便认证检查员现场检查时准确把握标准。
5.*2205：芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，应有独立的空气净化系统，排出的空气应循环使用，芽胞菌操作直至灭活过程完成之前应使用专用设备。
“排出的空气应循环使用”是否应为“排出的空气不得循环使用”？
6.3206：原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。
是否应增加设备的清洁周期规定。
7.3603：不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。
此条款内容重点应在于避免长期闲置的设备对药品生产造成污染，所以建议此规定不仅限于“不合格设备”，应将管理范围扩增到长期停用、闲置的设备。
8.*3901：药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。
建议将此条款中的“有关标准”修改为“法定标准”。
9.*4101：物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。
在企业的日常生产过程中，部分辅料和包装材料使用量非常小，卖方不愿签订合同（这是目前市场存在的现状）。建议只要求主要原辅料必须签订采购合同。
10.4802：洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。
建议修订为“……卫生工具应存放于对产品尽可能减少污染的指定地点，并限定使用区域。”因为很难证明对产品不造成污染的事实。
11.6202：岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。
6203：标准操作规程的内容应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。
“岗位操作法”和“标准操作规程”的含义在这里是一样的吗？在实际生产操作过程中这两个概念并没有本质的区别，在评定标准中将两个名词区别开来的实质意义是什么？而6203条款的要求不应是仅仅对SOP的要求，所有的文件都应符合此要求，建议捋清各概念的内涵并将6203条款要求延伸到所有技术管理文件中去。
12.7201：产品应有批包装记录，批包装记录的内容应包括：待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。
建议在批包装记录中增加标签、说明书、产品合格证的物料平衡计算内容，使管理更加明确。
13.*7402：质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
质量管理和检验人员数量是否符合要求、检验所用的设施设备是否与生产规模相适应，其程度上应如何把握？是否应制订一个统一的标准，建议规定明确的人员比例要求。
14.*7507：药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。应符合要求并有审核人员签字后方可放行。
建议此要求修订为“药品放行前应由质量管理部门对药品生产批记录、包装批记录、检验记录进行审核……”，因为条款中所提及的审核内容在生产批记录、包装批记录、检验记录中均能体现出来，不必要细致划分。若一定需要细致划分，则建议将药品生产、包装、检验的所有过程说全。
15.*7510：如有委托检验，其被委托方的资质、协议应符合规定。
建议明确被委托方的资质、协议的要求及可委托检验的项目、仪器和确定原则，增加条款检查可操作性。同时国家局文件要求委托检验需要到省局进行备案，应增加对备案批复文件的要求。
16.*7511：无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。
建议明确此条款仅适用于“最终灭菌的无菌产品”。
17.7902：因质量原因退货或收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。
建议将此条款中的“因质量原因”修改为“因药品内在质量原因”。
四、细节修正
7513：对生物制品原材、原液、半成品及成品应严格按照《中国生物制品规程》（或《中华人民共和国药典》）或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。
是否应为“对生物制品原材料……”？
以上为我省结合工作实际，对〈药品GMP认证检查评定标准〉的再次征求意见稿提出的一些意见和建议，如有不妥之处，敬请指正。
二○○七年四月十
根据国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）《关于对〈药品GMP认证检查评定标准〉（征求意见稿）再次征求意见的函》（食药监安函23号）的要求，辽宁省食品药品监督管理局对国家局安全监管司2007年3月16日下发的《药品GMP认证检查评定标准》（征求意见稿）进行了认真的学习和研讨，具体反馈意见和建议如下。
一、已被完善内容
1.提高了评定标准，加大了对企业的监管力度。
与现有药品GMP检查评定标准相比，条款数量从225条增加到了266条，细化了管理内容；关键项目从56条增加到了101条，加大了管理力度。此检查标准的出台必将促进企业的自我管理意识，加大了对企业监管的力度。药品GMP评定标准的提高，从一定层面上能够提高我国药品生产企业的质量管理水平。
2.调整认证结果分类，捋顺工作程序。
与现有GMP认证检查评定标准相比，认证结果从“通过”、“限期整改”、“不通过”调整为“通过”、“不通过”，取消了现有的“限期3个月整改”和不通过认证即得6个月以后才能重新申请认证的规定，将认证申请的权利充分回归企业本身，体现了监管部门的服务意识，同时也使认证程序与有关行政许可法规要求联系更紧密了。
3.增加了虚假隐瞒行为处理依据。
药品GMP检查评定标准（征求意见稿）中说明，对提供虚假资料或隐瞒有关情况的，按严重缺项处理，给现场检查人员提供了对虚假隐瞒行为有力的处理依据，弥补了现有检查标准的漏洞，改变了现在面对虚假隐瞒行为束手无措的窘境。
4.改变表述方式，明确了要求。
取消了原来条款“是否”的表述方式，改为“应”或“不得”等语言，进一步明确了要求。
二、待完善内容
1.评定标准过高
按征求意见稿的要求：发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算；未发现严重缺陷，且一般缺陷≤10项的企业方可通过GMP认证。现行通过认证的标准为一般缺陷≤20%，征求意见稿的标准比现行标准严格程度近一倍，标准一次性提高幅度过大，同时严重缺陷项数量大大增加。绝大多数的老企业厂房设施受限，硬件无法达到要求；而对于个别剂型品种比较多的企业，若公共缺陷分别计算在各剂型中也大大加大了此类企业通过认证的难度，此举势必将成为小型企业的鼓励措施，这有悖于药品生产规模化的发展方向。
同时征求意见稿还要求企业将所有缺陷项目整改完毕后才能通过认证，此要求等同于“零缺陷”要求，要求过高。并出现标准要求与条款要求不相适宜的现象，例如：0903条款要求厂房之间不得相互妨碍，此为一般缺陷项，应允许企业进行整改。而企业整改厂房设施可能需要很长的时间，此时间段内停产整顿的事实等同于未通过认证，出现现场检查结论与实际监管效果不符的情况，标准过于严格。建议标准逐步进行提高，给药品生产企业一个逐步适应、改进的过程，促成药品生产行业的和谐发展。
2.缺陷改正确认
第六部分——评定结果第（二）条规定，企业改正情况需经省级药监部门确认并出具检查确认报告。现实情况一般为企业所在市级药监部门进行现场确认检查，这样做的合理性在于，市级药监部门负责企业的日常监管，对企业的情况比较熟悉，方便检查和指导，也具备足够的监管力量。而省级廖廖几个药监人员面对众多的企业监管工作，人力资源力量明显不足。若强行要求此规定，实际执行过程中也无非是层层下放，最终还是由本辖区负责日常监管的人员进行确认，而以省级药监部门的名义出具报告。这样不免使一个具有实质意义的要求变得形式化，建议改由本辖区药监部门进行确认并出具确认报告，这样比较有利于缺陷改正确认工作的具体实施，也有利于整个药监系统工作一体化的良好局势的形成。
3.对特殊要求的表述
评定标准中多处提及对“特殊”或“特定”的要求，例如1604中对“特殊的中药制剂”的要求、3206中对“特定类型设备”、“特定中间产品”的要求、2206中要求设施符合特殊要求等。此类表述很难让检查员进行准确的把握，势必增加了现场检查的主观性因素。建议明确“特殊或特定”的内涵，统一标准，为客观、公平、公正的认证检查提供坚实的依据。
4.工作鞋的管理
现有评定标准中缺少对洁净区工作鞋的管理内容，洁净区内使用的工作鞋若管理不当，必将给药品污染带来巨大隐患。建议将工作鞋与工作服一并进行管理，规定其使用、清洗等基本要求。
5.验证
在验证部分缺少质量分析方法的验证要求，只要求质量控制方法变更时进行验证，也未要求主要检验设备变更时的验证。作为保证不合格产品不进入流通领域的一个关口，质量分析在保证产品质量方面处于非常重要的位置，因而质量分析方法是否准确、可行对产品质量也负有很大责任。同时在药品的实际生产过程中，我们也在不断地探求质量标准的提升，这一切都需要验证作为数据支持。因而，建议增加质量分析方法验证和关键检验设备变更验证的要求内容。
6.建议将“自检”要求上升到“系统评审”的高度。
现有药品GMP条款中对“自检”的要求过于简单，没有充分体现出企业内部审核保证GMP管理系统符合要求并持续改进的思想，要求简单必然造成实施中的形式化。建议将此内容改为“系统评审”，规定输入与输出。例如:企业每年的评审输入可为年度质量报告、内审结果、内外部环境变化的对应等，通过对输入的评审结果，以确定管理系统是否符合要求。
7.生产工艺审批
*6301、*6601、*6804条款都和药品注册的内容紧密相关。按照目前我国的药品注册管理的相关规定，只有在国家局的药品审评中心才能查到企业在申报品种注册过程中的具有官方意义的“注册批准的工艺”。实际上在地方局根本就无法分辨企业上报的药品生产工艺是否就是当初药品注册时批准的工艺，也无法分辨企业手中留存的药品注册申报资料是否就是国家局批复时的原始资料。因此这三个星号项在实际的现场检查中不具有实际操作意义。
三、针对条款的意见和建议
1.*0401：主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。
此评定标准作为现场检查的依据，对“主管生产和质量的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”如何实施检查？若需要通过检查人员职责规定来确认此内容，可将此内容加入*0301条款中。实际上，此项内容在其他法律法规中均有规定，此应属于法律解释范畴，不适宜在检查依据中进行规定，建议取消此内容。
2.*0501：生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
建议将“有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理”删除，或明确判定标准或原则，否则在现场检查中无法准确判定，没有适当的标准进行把握。
3.*1503：无菌制剂应实时监测动态条件下的微生物数。
建议将主语说全，是否应为“无菌制剂生产环境”。同时不是所有生产房间的微生物情况都对产品无菌有严重影响，因此建议不进行强制的动态监控，建议由企业自行进行验证后采取适合的措施对生产环境进行监控。
4.1604：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。
“特殊的中药制剂”定义是什么？建议明确其内涵，方便认证检查员现场检查时准确把握标准。
5.*2205：芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，应有独立的空气净化系统，排出的空气应循环使用，芽胞菌操作直至灭活过程完成之前应使用专用设备。
“排出的空气应循环使用”是否应为“排出的空气不得循环使用”？
6.3206：原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。
是否应增加设备的清洁周期规定。
7.3603：不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。
此条款内容重点应在于避免长期闲置的设备对药品生产造成污染，所以建议此规定不仅限于“不合格设备”，应将管理范围扩增到长期停用、闲置的设备。
8.*3901：药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。
建议将此条款中的“有关标准”修改为“法定标准”。
9.*4101：物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。
在企业的日常生产过程中，部分辅料和包装材料使用量非常小，卖方不愿签订合同（这是目前市场存在的现状）。建议只要求主要原辅料必须签订采购合同。
10.4802：洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。
建议修订为“……卫生工具应存放于对产品尽可能减少污染的指定地点，并限定使用区域。”因为很难证明对产品不造成污染的事实。
11.6202：岗位操作法的内容应包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。
6203：标准操作规程的内容应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。
“岗位操作法”和“标准操作规程”的含义在这里是一样的吗？在实际生产操作过程中这两个概念并没有本质的区别，在评定标准中将两个名词区别开来的实质意义是什么？而6203条款的要求不应是仅仅对SOP的要求，所有的文件都应符合此要求，建议捋清各概念的内涵并将6203条款要求延伸到所有技术管理文件中去。
12.7201：产品应有批包装记录，批包装记录的内容应包括：待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。
建议在批包装记录中增加标签、说明书、产品合格证的物料平衡计算内容，使管理更加明确。
13.*7402：质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
质量管理和检验人员数量是否符合要求、检验所用的设施设备是否与生产规模相适应，其程度上应如何把握？是否应制订一个统一的标准，建议规定明确的人员比例要求。
14.*7507：药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。应符合要求并有审核人员签字后方可放行。
建议此要求修订为“药品放行前应由质量管理部门对药品生产批记录、包装批记录、检验记录进行审核……”，因为条款中所提及的审核内容在生产批记录、包装批记录、检验记录中均能体现出来，不必要细致划分。若一定需要细致划分，则建议将药品生产、包装、检验的所有过程说全。
15.*7510：如有委托检验，其被委托方的资质、协议应符合规定。
建议明确被委托方的资质、协议的要求及可委托检验的项目、仪器和确定原则，增加条款检查可操作性。同时国家局文件要求委托检验需要到省局进行备案，应增加对备案批复文件的要求。
16.*7511：无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。
建议明确此条款仅适用于“最终灭菌的无菌产品”。
17.7902：因质量原因退货或收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。
建议将此条款中的“因质量原因”修改为“因药品内在质量原因”。
四、细节修正
7513：对生物制品原材、原液、半成品及成品应严格按照《中国生物制品规程》（或《中华人民共和国药典》）或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。
是否应为“对生物制品原材料……”？
以上为我省结合工作实际，对〈药品GMP认证检查评定标准〉的再次征求意见稿提出的一些意见和建议，如有不妥之处，敬请指正。
二○○七年四月十