氯诺昔康在疼痛临床上的应用进展
氯诺昔康(lornoxicam)是一个非甾体抗炎药(NSAID)属昔康类(oxicam)新药。昔康类药物具有较强的抗炎镇痛作用，但是胃畅道不良反应发生率较高。氯诺昔康于1997年10月首次在丹麦上市，其分子式为C13H10C2N3O4S2，分子量为371.82，在治疗疼痛和炎症(包括术后疼痛和类风湿性关节炎)时，与吗啡、曲马多和萘普生等相比，具有很强的镇痛作用、极好的抗炎作用和胃肠道毒性更小等优点。在临床上也已经广泛的应用于外科手术后疼痛，腹痛，骨关节炎和风湿性关节炎引起的急慢性疼痛治疗，其副作用叫其它非甾体类镇痛药小，耐受性较好，这里特对其机制及应用进展做一综述。
1. 氯诺昔康的药理机制
1. 1炎症发生时，巨噬细胞、单核细胞及其它炎性细胞中的花生四烯酸途径被高度激活，导致类花生四烯酸的生成 ，研究认为NSAID的共同特点通过竞争性抑制花生四烯酸(从)代谢途径中的环氧化酶(cox)和5一脂氧化酶的活性，阻止前列腺素(PG)的合成而发挥抗炎镇痛作用。PG 广泛存在于人体的各种重要组织和体液中。参与机体的发热,疼痛、炎症、血栓等多种生理、病理过程。炎症时细胞受到刺激，细胞膜上的磷酯酶被激活，使其释放AA，游离的AA分别通过COX、5-脂氧化酶的途径，进一步代谢成PG、全栓素(TXA2)和白三烯(LT)，而出现炎症反应。COX有两种同工酶，一种是以固有成分表达的称为结构型环氧化酶(COX-1)，存在于多种组织，但以胃、肾、血小板、中枢神经系统最多，属于生理活性成分。它参与合成调节正常细胞活动所需的PG,被NSAID抑制后，可产生不良反应。另一种是在炎症介质(巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞、内皮细胞、纤维母细胞，是导致炎症反应的介质。)发生反应时被诱导表达的称为诱导型环氧化酶(COX-2)，其在正常组织中较少表达，仅在中枢神经，胃表面粘膜细胞，胰、鼻粘膜有原生型表达。它在细胞因子和炎性因子等诱导下被激活，促使合成大量PG ，引起炎症反应。COX-2正是NSAID治疗的靶。而和其他的NSAID一样，氯诺昔康的主要作用与C0X-花生四烯酸的关键酶抑制有关，它限制了花生四烯酸合成速率，从而抑制了PG 的合成。去年新的研究显示在关节炎和癌性疼痛以及神经源性疾病象阿尔茨默疾病有可能对Cox-2抑制剂有潜在疗效。
1. 2手术创伤时对免疫的影响较大。
1. 3有研究发现氯诺昔康还抑制内毒素刺激下RAW264．7小鼠巨噬细胞中一氧化氮(N0)的生成，这表明它对可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)有作用。
1. 4不抑制5-脂旨质氧化酶的活性，因而不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流，而白三烯可抑制脊髓的伤害感受器的冲动过程，氯诺昔康能激活阿片肽神经系统，发挥中枢镇痛作用
2. 临床应用
2. 1急性疼痛临床赋形剂对照或与其它药的对比试验都证明氯诺昔康对拔牙或其它外科手术都有很好的止痛作用。在妇科或矫形外科手术后，氯诺昔康8mg，iv其镇痛效果与盐酸哌替啶50mg或盐酸曲马多50mg，iv效果相当 。在矫形外科手术中氯诺昔康的镇痛作用可与吗啡相媲美。拔牙后口服8mg氯诺昔康象口服10mg酮咯酸(ketorolac)、400mg布洛芬(ibuprofen)或650mg阿司匹林(aspirin)一样有效地止痛。在急性坐骨神经或腰骶部疼痛的患者中，氯诺昔康8mg，po，bid明显优于赋形剂和双氯酚酸钠50mg，po，tid的效果。
2. 2 慢性疼痛在口服氯诺昔康治疗OA的3个月临床试验中，选用双氯芬酸钠进行随机、双盲、对比。氯诺昔康4-mg，po，bid或3次，其疗效与双氯酚酸钠一样。治疗RA，氯诺昔康象双氯酚酸钠、萘普生或吡罗昔康一样有效。氯诺昔康可有效地用于治疗强直性脊椎炎和慢性腰骶部疼痛。在治疗OA或RA等慢性疾病中，对氯诺昔康做了长达一年的研究，氯诺昔康与双氯酚酸钠、萘普生、吡罗昔康等药的治疗效果，统计学无显著性差异 。
2. 3术后镇痛的应用在手术为了减缓疼痛应用各种镇痛药都会有免疫抑制作用。Z.Y.Wang,C.Q.Wang等(1)在实验中对胃癌术后患者分三组经行术后PCIA不同药物的对比下发现在给于氯诺昔康和曲吗多联合组PCIA泵T淋巴系统物质CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+,CD3_CD16+CD56+, and CD3+CD25+表达在术后48小时内即可恢复正常，而单用吗啡或曲吗多组增明显超过48小时仍维持在较低水平。樊碧发，水源等人(2)在对氯诺昔康超前镇痛对手术后免疫功能的影响研究中发现给于氯诺昔康超前镇痛将导致术后皮质醇，β-内啡肽浓度均高于对照组，CD3+CD4+细胞百分率CD4+/CD8+表达率比对照组明显下降，证明氯诺昔康超前镇痛能有效的抑制应激反应，减轻术后免疫抑制。
2. 4德国的研究者报道，与罗非考昔相比，氯诺昔康可更好的解除原发性骨关节炎的症状。对2520名原发性骨关节炎患者进行的临床试验，比较了氯诺昔康和罗非考昔的疗效和耐受性。
3. 副作用
3. 1研究证明最常见的不良反应有头晕，头疼和胃肠道反应，包括恶心、呕吐、胃烧灼感、消化不良，个别人出现胃溃疡、黑便、穿孔。Selda Sen ，Firuzan Kacan Doger等在对老鼠应用氯诺昔康的副反应研究中发现治疗慢性疾病时同时服用硝酸甘油将减少氯诺昔康的胃肠肾脏的毒性作用。G. POHLMEYER-ESCH,N.MEHDI等在对长期慢性口服氯诺昔康的大鼠对其是否产生剂量依赖性的死亡率，体重下降，贫血，肾损伤，肾乳头坏死，胃肠粘膜损伤，以及是否有致癌性进行研究发现女性老鼠比男性老鼠对药物剂量依赖的吸收更好，并出现上述的副反应，但没有潜在致癌性。
3. 2由于氯诺昔康是通过肝脏清除的，因此在肝受损病人中研究氯诺昔康和主要代谢物5-羟基氯诺昔康的药物动力学。分别给予l2例肝功能受损的志愿肯以及12例健康志愿者多剂8mg氯诺昔康薄膜包衣片，采用咖啡因清除率和安替比林呼吸试验进行测定。比较显示健康志愿者和肝功能受损者的氯诺昔康药动学参数在统汁学上无显著差异。但是，非活性代谢产物5’-羟基氯诺昔康的药动学参数具有统计学差异。
3. 3 NSAID由于抑制了前列腺素的合成，对肾功能有潜在的不良影响，肾功能不全的病人使用NSAID治疗更增加了其危险性 分别给予肾功能正常者．轻度、中度、重度肾功能受损病人单剂8mg氯诺昔康口服后的评价结果显示 ，肾功能受损病人与肾功能正常者相比，氯诺昔康的药动学参数无明显变化。在透析液中未检出原药和主要代谢产物， 说明在严重肾功能受损病人中， 氯诺昔康的排泄是通过其它途径进行的。
4. 结语
氯诺昔康是一种新型的非甾体抗炎镇痛药，与其它的昔康类药物不同，口服或静脉给药吸收迅速，血浆生物半衰期较短(3-5h)，多次给药没有蓄积性，因此，不良反应相对较低，在各类患者中耐受性良好。它具有多种作用，适用于各种疼痛(术中、术后等疼痛)的治疗，它能替代阿片类药物作为术后镇痛。同时它具有抗炎作用，抑制炎性介质的过度表达，有利于病人的康复，提高病人的免疫抗病能力。加强氯诺昔康对炎性介质的研究，将为手术创伤围术期抗炎治疗提供一种新的途径。国外临床试验表明，本品的镇痛效果好，长期服用安全性极佳。氯诺昔康临床推荐最常用的使用剂量是4mg，po，bid，或8mg，po，bid，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、腰骶部痛或强直性脊椎炎。4mg或8mg单次或多次口服或静脉注射，用于治疗手术后止痛。提醒注意的是，对肾功能受损的病人或正在使用华法林、磺脲类、噻嗪类利尿剂或地高辛的病人要引起注意
氯诺昔康(lornoxicam)是一个非甾体抗炎药(NSAID)属昔康类(oxicam)新药。昔康类药物具有较强的抗炎镇痛作用，但是胃畅道不良反应发生率较高。氯诺昔康于1997年10月首次在丹麦上市，其分子式为C13H10C2N3O4S2，分子量为371.82，在治疗疼痛和炎症(包括术后疼痛和类风湿性关节炎)时，与吗啡、曲马多和萘普生等相比，具有很强的镇痛作用、极好的抗炎作用和胃肠道毒性更小等优点。在临床上也已经广泛的应用于外科手术后疼痛，腹痛，骨关节炎和风湿性关节炎引起的急慢性疼痛治疗，其副作用叫其它非甾体类镇痛药小，耐受性较好，这里特对其机制及应用进展做一综述。
1. 氯诺昔康的药理机制
1. 1炎症发生时，巨噬细胞、单核细胞及其它炎性细胞中的花生四烯酸途径被高度激活，导致类花生四烯酸的生成 ，研究认为NSAID的共同特点通过竞争性抑制花生四烯酸(从)代谢途径中的环氧化酶(cox)和5一脂氧化酶的活性，阻止前列腺素(PG)的合成而发挥抗炎镇痛作用。PG 广泛存在于人体的各种重要组织和体液中。参与机体的发热,疼痛、炎症、血栓等多种生理、病理过程。炎症时细胞受到刺激，细胞膜上的磷酯酶被激活，使其释放AA，游离的AA分别通过COX、5-脂氧化酶的途径，进一步代谢成PG、全栓素(TXA2)和白三烯(LT)，而出现炎症反应。COX有两种同工酶，一种是以固有成分表达的称为结构型环氧化酶(COX-1)，存在于多种组织，但以胃、肾、血小板、中枢神经系统最多，属于生理活性成分。它参与合成调节正常细胞活动所需的PG,被NSAID抑制后，可产生不良反应。另一种是在炎症介质(巨噬细胞、滑膜细胞、软骨细胞、内皮细胞、纤维母细胞，是导致炎症反应的介质。)发生反应时被诱导表达的称为诱导型环氧化酶(COX-2)，其在正常组织中较少表达，仅在中枢神经，胃表面粘膜细胞，胰、鼻粘膜有原生型表达。它在细胞因子和炎性因子等诱导下被激活，促使合成大量PG ，引起炎症反应。COX-2正是NSAID治疗的靶。而和其他的NSAID一样，氯诺昔康的主要作用与C0X-花生四烯酸的关键酶抑制有关，它限制了花生四烯酸合成速率，从而抑制了PG 的合成。去年新的研究显示在关节炎和癌性疼痛以及神经源性疾病象阿尔茨默疾病有可能对Cox-2抑制剂有潜在疗效。
1. 2手术创伤时对免疫的影响较大。
1. 3有研究发现氯诺昔康还抑制内毒素刺激下RAW264．7小鼠巨噬细胞中一氧化氮(N0)的生成，这表明它对可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)有作用。
1. 4不抑制5-脂旨质氧化酶的活性，因而不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流，而白三烯可抑制脊髓的伤害感受器的冲动过程，氯诺昔康能激活阿片肽神经系统，发挥中枢镇痛作用
2. 临床应用
2. 1急性疼痛临床赋形剂对照或与其它药的对比试验都证明氯诺昔康对拔牙或其它外科手术都有很好的止痛作用。在妇科或矫形外科手术后，氯诺昔康8mg，iv其镇痛效果与盐酸哌替啶50mg或盐酸曲马多50mg，iv效果相当 。在矫形外科手术中氯诺昔康的镇痛作用可与吗啡相媲美。拔牙后口服8mg氯诺昔康象口服10mg酮咯酸(ketorolac)、400mg布洛芬(ibuprofen)或650mg阿司匹林(aspirin)一样有效地止痛。在急性坐骨神经或腰骶部疼痛的患者中，氯诺昔康8mg，po，bid明显优于赋形剂和双氯酚酸钠50mg，po，tid的效果。
2. 2 慢性疼痛在口服氯诺昔康治疗OA的3个月临床试验中，选用双氯芬酸钠进行随机、双盲、对比。氯诺昔康4-mg，po，bid或3次，其疗效与双氯酚酸钠一样。治疗RA，氯诺昔康象双氯酚酸钠、萘普生或吡罗昔康一样有效。氯诺昔康可有效地用于治疗强直性脊椎炎和慢性腰骶部疼痛。在治疗OA或RA等慢性疾病中，对氯诺昔康做了长达一年的研究，氯诺昔康与双氯酚酸钠、萘普生、吡罗昔康等药的治疗效果，统计学无显著性差异 。
2. 3术后镇痛的应用在手术为了减缓疼痛应用各种镇痛药都会有免疫抑制作用。Z.Y.Wang,C.Q.Wang等(1)在实验中对胃癌术后患者分三组经行术后PCIA不同药物的对比下发现在给于氯诺昔康和曲吗多联合组PCIA泵T淋巴系统物质CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+,CD3_CD16+CD56+, and CD3+CD25+表达在术后48小时内即可恢复正常，而单用吗啡或曲吗多组增明显超过48小时仍维持在较低水平。樊碧发，水源等人(2)在对氯诺昔康超前镇痛对手术后免疫功能的影响研究中发现给于氯诺昔康超前镇痛将导致术后皮质醇，β-内啡肽浓度均高于对照组，CD3+CD4+细胞百分率CD4+/CD8+表达率比对照组明显下降，证明氯诺昔康超前镇痛能有效的抑制应激反应，减轻术后免疫抑制。
2. 4德国的研究者报道，与罗非考昔相比，氯诺昔康可更好的解除原发性骨关节炎的症状。对2520名原发性骨关节炎患者进行的临床试验，比较了氯诺昔康和罗非考昔的疗效和耐受性。
3. 副作用
3. 1研究证明最常见的不良反应有头晕，头疼和胃肠道反应，包括恶心、呕吐、胃烧灼感、消化不良，个别人出现胃溃疡、黑便、穿孔。Selda Sen ，Firuzan Kacan Doger等在对老鼠应用氯诺昔康的副反应研究中发现治疗慢性疾病时同时服用硝酸甘油将减少氯诺昔康的胃肠肾脏的毒性作用。G. POHLMEYER-ESCH,N.MEHDI等在对长期慢性口服氯诺昔康的大鼠对其是否产生剂量依赖性的死亡率，体重下降，贫血，肾损伤，肾乳头坏死，胃肠粘膜损伤，以及是否有致癌性进行研究发现女性老鼠比男性老鼠对药物剂量依赖的吸收更好，并出现上述的副反应，但没有潜在致癌性。
3. 2由于氯诺昔康是通过肝脏清除的，因此在肝受损病人中研究氯诺昔康和主要代谢物5-羟基氯诺昔康的药物动力学。分别给予l2例肝功能受损的志愿肯以及12例健康志愿者多剂8mg氯诺昔康薄膜包衣片，采用咖啡因清除率和安替比林呼吸试验进行测定。比较显示健康志愿者和肝功能受损者的氯诺昔康药动学参数在统汁学上无显著差异。但是，非活性代谢产物5’-羟基氯诺昔康的药动学参数具有统计学差异。
3. 3 NSAID由于抑制了前列腺素的合成，对肾功能有潜在的不良影响，肾功能不全的病人使用NSAID治疗更增加了其危险性 分别给予肾功能正常者．轻度、中度、重度肾功能受损病人单剂8mg氯诺昔康口服后的评价结果显示 ，肾功能受损病人与肾功能正常者相比，氯诺昔康的药动学参数无明显变化。在透析液中未检出原药和主要代谢产物， 说明在严重肾功能受损病人中， 氯诺昔康的排泄是通过其它途径进行的。
4. 结语
氯诺昔康是一种新型的非甾体抗炎镇痛药，与其它的昔康类药物不同，口服或静脉给药吸收迅速，血浆生物半衰期较短(3-5h)，多次给药没有蓄积性，因此，不良反应相对较低，在各类患者中耐受性良好。它具有多种作用，适用于各种疼痛(术中、术后等疼痛)的治疗，它能替代阿片类药物作为术后镇痛。同时它具有抗炎作用，抑制炎性介质的过度表达，有利于病人的康复，提高病人的免疫抗病能力。加强氯诺昔康对炎性介质的研究，将为手术创伤围术期抗炎治疗提供一种新的途径。国外临床试验表明，本品的镇痛效果好，长期服用安全性极佳。氯诺昔康临床推荐最常用的使用剂量是4mg，po，bid，或8mg，po，bid，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、腰骶部痛或强直性脊椎炎。4mg或8mg单次或多次口服或静脉注射，用于治疗手术后止痛。提醒注意的是，对肾功能受损的病人或正在使用华法林、磺脲类、噻嗪类利尿剂或地高辛的病人要引起注意