新型肌松药拮抗剂
临床上肌松药拮抗剂均是抗胆碱酯酶药。当用抗乙酰胆碱酯酶药后,乙酰胆碱酯酶活性受到抑制,乙酰胆碱存在时间延长,可反复参加与肌松药竞争受体,从而逆转非去极化肌松药的阻滞作用 。胆碱酯酶抑制剂的应用提高了所有胆碱能神经突触乙酰胆碱水平,导致其他组织的M、N 受体激动副作用。如:心率下降,呼吸和消化系统的平滑肌收缩、腺体分泌。运用阿托品、胃长宁等M受体拮抗剂能减少不希望产生M胆碱受体激动效应。但是胆碱酯酶制剂也会产生其它不利影响,对某些患者胆碱酯酶被长时间抑制,不能翻转NMB 。肌松药的肌松作用给予非去极化肌松药后5min或T1达10％或TOF出现1个反应时使用胆碱酯酶抑制剂，不仅不能够拮抗肌松药的作用，而且能够使泮库溴铵、阿曲库铵以及维库溴铵的作用时间延长。因此，应该在TOF出现三个以上反应、TOF为0．7或T1大于25％时给予拮抗药，才能够有效拮抗残留肌松作用。胆碱酯酶抑制剂的另一个缺点是对胆碱酯酶的抑制作用过长，多在60min以上。另外，给予胆碱酯酶抑制剂后乙酰胆碱浓度增加对毒蕈碱样受体的兴奋作用可能产生严重的不良影响，这就是为什么临床麻醉中给予胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用时，必须同时使用毒蕈碱样受体阻断剂。
新型肌松药拮抗剂Org25969
Org25969是欧家农制药有限公司研制出了一种全新的肌松药拮抗药，它是环糊精(cyclodextrin)的衍生物，为晶状结构复合物。这种新型肌松药的拮抗药并不作用于胆碱酯酶， 对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药以l：1比例形成化学螯合，使得肌松药分子离开乙酰胆碱受体，从而迅速逆转深度神经肌肉传导阻滞作用，不引起血流动力学的显著改变，是一种有希望替代胆碱酯酶抑制剂的新型的肌松药拮抗药 。0rg25969的高水溶性使得其制剂静脉注射时能够很好被耐受。Org25969能够有效地逆转氨基甾类肌松药的神经肌肉传导阻滞作用，但对苄异喹啉类肌松药和去极化肌松药无效.
org25969肌松拮抗特点
Org 25969 拮抗作用具有选择性 由于org25969的作用机制不涉及烟碱样胆碱受体，曾有人推断它既可以由来拮抗非去极化肌松药的作用也可以拮抗去极化肌松药的作用，在现有离体和在体的动物实验中，org25969都表现出其拮抗作用的选择性---即只可以有效拮抗甾体类肌松药，对非甾体类肌松药包括琥珀胆碱无拮抗作用，Mason R等给豚鼠滴注瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵、琥珀胆碱、D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵,接着静脉给予1mg/ kg Org 25969 ,结果显示:Org 25969 快速拮抗甾类非去极化肌松药,使瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵Th 在1min 能内恢复到90%,而对D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵等非甾类非去极化肌松药和琥珀胆碱几乎没有作用。Miller 等通过对小鼠半膈肌- 膈神经标本的离体试验结果也显示:Org 25969 可拮抗所有甾类非去极化肌松药,对非甾类非去极化肌松药拮抗作用差。其中拮抗瑞库溴铵、罗库溴铵比拮抗潘库溴铵、维罗库溴铵效果好。
快速拮抗甾类非去极化肌松药 Bom等比较了罗库溴铵在豚鼠、猫和猴引起的肌松作用的自行恢复和给予Org 25969 1mg/ kg后的恢复,发现Org 25969 对罗库溴铵引起的NMB能 快速逆转。给猴用罗库溴铵和维库溴铵使4个成串刺激的第一个肌颤搐达到基础值的10%，稳定后停止滴注，让其自行恢复或静脉给予org259691mg/kg，发现org25969可快速拮抗罗库溴铵和维库溴铵引起的肌松作用：罗库溴铵的50%、75%和90%恢复时间分别从7.4min、10.2min和14.5min缩短到0.5min、0.9min和1.9min ,维库溴铵从12.7min、17.4min和23.1min恢复到1.5min、2.4min和4.4min.Gijsenbergh F 等初步Ⅰ期临床研究:10 名男性健康志愿者分别给予罗库溴铵0.6 mg/ kg ,3min 后给予(0.1～8.0)mg/ kg 不同剂量Org 25969。TOF 0.9 恢复速度随Org 25969 剂量增加明显加快,其中8.0mg/ kg 两例恢复时间在2min 之内而安慰剂对照组35～69 min。
5 1 3 能逆转深度NMB Pic LC研究表明org25969可以有效逆转在给与肌松剂罗库溴铵两分钟后所产生的肌肉松弛效应。 Bom等研究用Org 25969 对抗豚鼠10 ×ED90罗库溴铵产生的深度肌松。首先单次静注罗库溴铵(0.17 ±0.02)μmol/ kg(1 ×ED90) 产生90 ±3 %, 90%恢复时间8.8 ±1.7min ,恢复指数2.3 ±0.5 min。完全恢复后,单次静注罗库溴铵1.72 ±0.22μmol/ kg(10 ×ED90) ,1min 后NMB 发生,立即给予5 mg/kg Org 25969。结果NMB 快速恢复,单个肌颤搐(Th) 90%恢复时间9.3 ±3.2min 恢复指数1.6 ±0.5min。Miller 等研究Org 25969与新斯的明对抗罗库溴铵产生90%阻滞(ED90) 和深度阻滞(3 ×ED90)的逆转作用不同。Th 90%阻滞Org 25969 和新斯的明都有逆转作用,而3 ×ED90深度阻滞只有Org 25969 能拮抗,而新斯的明即使给予很高剂量效果仍不明显
Ola Epemolu , Ph. D. 等 用罗库溴铵以12～19nmol ．kg- 1 ．min- 1速度使其产生Th10%稳定的NMB ,30min 后分别持续给予50nmol．kg- 1．min- 1的Org 25969 及等量速度的生理盐水,不同时间段检测血浆中罗库溴铵浓度。结果:随着Org 25969 给予,NMB 逐渐恢复,血浆中检测到游离和结合的罗库溴铵浓度总体上升,即使不再持续静注罗库溴铵,也得到同样结果。而对照组NMB 不变,罗库溴铵浓度恒定。所以可以认为罗库溴铵被Org 25969 结合并迅速从效应室(神经肌肉接头处)转移到代谢室(血浆) 。致NMB 快速恢复。Bom等研究在猫深麻醉下,单次静注806μmol/ kg 罗库溴铵(2xED90)自然恢复90min 后,分成两组全部结扎双侧肾动脉,30 分后,1 组静注罗库溴铵2 ×ED90后自然恢复;2 组静注罗库溴铵2 ×ED90 1min 后静注2300 nmol/ kg Org 25969 ,连续观察3h。结果表明:肾动脉阻断与否不影响罗库溴铵的起效、作用和NMB 的恢复时间。肾血流阻断Org 25969 仍然能使罗库溴铵产生NMB 快速恢复,这种恢复不依赖肾小球对Org 25969 - 罗库溴铵复合物的快速虑过。因此Org 25969 - 罗库溴铵紧密结合的复合物阻碍了罗库溴铵在神经肌接头处的功能。
不良反应
动物试验及Ⅰ期临床研究均未发现Org 25969 引起的血压、心率等心血管系统明显变化。麻醉恢复未见再箭毒化的发生。也没有发现象应用胆碱酯酶抑制剂导致其他组织的M、N 受体激动所引起呼吸系统和消化系统的副作用。所有人类志愿者实验室检查、心电图、体格检查、生命体征试验过程及试验前后没明显变化，给予org25969后90min内均无再箭毒化
综上所述，org25969是一种新型的甾体类非去极化肌松剂拮抗药，具有以下特点：对氨基甾类肌松药有高度的亲和力，可形成稳定的复合物；能够迅速、完全拮抗深阻滞；无胆碱酯酶抑制剂所引起的心血管系统、呼吸系统及消化系统副作用；不代谢，直接经肾脏排除；对阿曲库铵咪伐库铵作用没有影响。就目前为止，org25969是一种较为理想的非去极化肌松药拮抗剂，2004 - 07 -29 通过美国食品和药物管理局(FDA) 批准,进入人类Ⅱ期临床试验阶段。欧洲相同研究已经开始,以确定适当的临床有效剂量。我们可以相信，新型肌松拮抗剂org25969的应用将对临床麻醉产生深远影响：肌松作用可以随时、及时得以控制；困难插管将不再可怕；满意的肌松效果可以维持至手术结束；真正实现全凭静脉麻醉。
在中国有相关的专利，专利为CN1402737
关注中～
临床上肌松药拮抗剂均是抗胆碱酯酶药。当用抗乙酰胆碱酯酶药后,乙酰胆碱酯酶活性受到抑制,乙酰胆碱存在时间延长,可反复参加与肌松药竞争受体,从而逆转非去极化肌松药的阻滞作用 。胆碱酯酶抑制剂的应用提高了所有胆碱能神经突触乙酰胆碱水平,导致其他组织的M、N 受体激动副作用。如:心率下降,呼吸和消化系统的平滑肌收缩、腺体分泌。运用阿托品、胃长宁等M受体拮抗剂能减少不希望产生M胆碱受体激动效应。但是胆碱酯酶制剂也会产生其它不利影响,对某些患者胆碱酯酶被长时间抑制,不能翻转NMB 。肌松药的肌松作用给予非去极化肌松药后5min或T1达10％或TOF出现1个反应时使用胆碱酯酶抑制剂，不仅不能够拮抗肌松药的作用，而且能够使泮库溴铵、阿曲库铵以及维库溴铵的作用时间延长。因此，应该在TOF出现三个以上反应、TOF为0．7或T1大于25％时给予拮抗药，才能够有效拮抗残留肌松作用。胆碱酯酶抑制剂的另一个缺点是对胆碱酯酶的抑制作用过长，多在60min以上。另外，给予胆碱酯酶抑制剂后乙酰胆碱浓度增加对毒蕈碱样受体的兴奋作用可能产生严重的不良影响，这就是为什么临床麻醉中给予胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用时，必须同时使用毒蕈碱样受体阻断剂。
新型肌松药拮抗剂Org25969
Org25969是欧家农制药有限公司研制出了一种全新的肌松药拮抗药，它是环糊精(cyclodextrin)的衍生物，为晶状结构复合物。这种新型肌松药的拮抗药并不作用于胆碱酯酶， 对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药以l：1比例形成化学螯合，使得肌松药分子离开乙酰胆碱受体，从而迅速逆转深度神经肌肉传导阻滞作用，不引起血流动力学的显著改变，是一种有希望替代胆碱酯酶抑制剂的新型的肌松药拮抗药 。0rg25969的高水溶性使得其制剂静脉注射时能够很好被耐受。Org25969能够有效地逆转氨基甾类肌松药的神经肌肉传导阻滞作用，但对苄异喹啉类肌松药和去极化肌松药无效.
org25969肌松拮抗特点
Org 25969 拮抗作用具有选择性 由于org25969的作用机制不涉及烟碱样胆碱受体，曾有人推断它既可以由来拮抗非去极化肌松药的作用也可以拮抗去极化肌松药的作用，在现有离体和在体的动物实验中，org25969都表现出其拮抗作用的选择性---即只可以有效拮抗甾体类肌松药，对非甾体类肌松药包括琥珀胆碱无拮抗作用，Mason R等给豚鼠滴注瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵、琥珀胆碱、D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵,接着静脉给予1mg/ kg Org 25969 ,结果显示:Org 25969 快速拮抗甾类非去极化肌松药,使瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵Th 在1min 能内恢复到90%,而对D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵等非甾类非去极化肌松药和琥珀胆碱几乎没有作用。Miller 等通过对小鼠半膈肌- 膈神经标本的离体试验结果也显示:Org 25969 可拮抗所有甾类非去极化肌松药,对非甾类非去极化肌松药拮抗作用差。其中拮抗瑞库溴铵、罗库溴铵比拮抗潘库溴铵、维罗库溴铵效果好。
快速拮抗甾类非去极化肌松药 Bom等比较了罗库溴铵在豚鼠、猫和猴引起的肌松作用的自行恢复和给予Org 25969 1mg/ kg后的恢复,发现Org 25969 对罗库溴铵引起的NMB能 快速逆转。给猴用罗库溴铵和维库溴铵使4个成串刺激的第一个肌颤搐达到基础值的10%，稳定后停止滴注，让其自行恢复或静脉给予org259691mg/kg，发现org25969可快速拮抗罗库溴铵和维库溴铵引起的肌松作用：罗库溴铵的50%、75%和90%恢复时间分别从7.4min、10.2min和14.5min缩短到0.5min、0.9min和1.9min ,维库溴铵从12.7min、17.4min和23.1min恢复到1.5min、2.4min和4.4min.Gijsenbergh F 等初步Ⅰ期临床研究:10 名男性健康志愿者分别给予罗库溴铵0.6 mg/ kg ,3min 后给予(0.1～8.0)mg/ kg 不同剂量Org 25969。TOF 0.9 恢复速度随Org 25969 剂量增加明显加快,其中8.0mg/ kg 两例恢复时间在2min 之内而安慰剂对照组35～69 min。
5 1 3 能逆转深度NMB Pic LC研究表明org25969可以有效逆转在给与肌松剂罗库溴铵两分钟后所产生的肌肉松弛效应。 Bom等研究用Org 25969 对抗豚鼠10 ×ED90罗库溴铵产生的深度肌松。首先单次静注罗库溴铵(0.17 ±0.02)μmol/ kg(1 ×ED90) 产生90 ±3 %, 90%恢复时间8.8 ±1.7min ,恢复指数2.3 ±0.5 min。完全恢复后,单次静注罗库溴铵1.72 ±0.22μmol/ kg(10 ×ED90) ,1min 后NMB 发生,立即给予5 mg/kg Org 25969。结果NMB 快速恢复,单个肌颤搐(Th) 90%恢复时间9.3 ±3.2min 恢复指数1.6 ±0.5min。Miller 等研究Org 25969与新斯的明对抗罗库溴铵产生90%阻滞(ED90) 和深度阻滞(3 ×ED90)的逆转作用不同。Th 90%阻滞Org 25969 和新斯的明都有逆转作用,而3 ×ED90深度阻滞只有Org 25969 能拮抗,而新斯的明即使给予很高剂量效果仍不明显
Ola Epemolu , Ph. D. 等 用罗库溴铵以12～19nmol ．kg- 1 ．min- 1速度使其产生Th10%稳定的NMB ,30min 后分别持续给予50nmol．kg- 1．min- 1的Org 25969 及等量速度的生理盐水,不同时间段检测血浆中罗库溴铵浓度。结果:随着Org 25969 给予,NMB 逐渐恢复,血浆中检测到游离和结合的罗库溴铵浓度总体上升,即使不再持续静注罗库溴铵,也得到同样结果。而对照组NMB 不变,罗库溴铵浓度恒定。所以可以认为罗库溴铵被Org 25969 结合并迅速从效应室(神经肌肉接头处)转移到代谢室(血浆) 。致NMB 快速恢复。Bom等研究在猫深麻醉下,单次静注806μmol/ kg 罗库溴铵(2xED90)自然恢复90min 后,分成两组全部结扎双侧肾动脉,30 分后,1 组静注罗库溴铵2 ×ED90后自然恢复;2 组静注罗库溴铵2 ×ED90 1min 后静注2300 nmol/ kg Org 25969 ,连续观察3h。结果表明:肾动脉阻断与否不影响罗库溴铵的起效、作用和NMB 的恢复时间。肾血流阻断Org 25969 仍然能使罗库溴铵产生NMB 快速恢复,这种恢复不依赖肾小球对Org 25969 - 罗库溴铵复合物的快速虑过。因此Org 25969 - 罗库溴铵紧密结合的复合物阻碍了罗库溴铵在神经肌接头处的功能。
不良反应
动物试验及Ⅰ期临床研究均未发现Org 25969 引起的血压、心率等心血管系统明显变化。麻醉恢复未见再箭毒化的发生。也没有发现象应用胆碱酯酶抑制剂导致其他组织的M、N 受体激动所引起呼吸系统和消化系统的副作用。所有人类志愿者实验室检查、心电图、体格检查、生命体征试验过程及试验前后没明显变化，给予org25969后90min内均无再箭毒化
综上所述，org25969是一种新型的甾体类非去极化肌松剂拮抗药，具有以下特点：对氨基甾类肌松药有高度的亲和力，可形成稳定的复合物；能够迅速、完全拮抗深阻滞；无胆碱酯酶抑制剂所引起的心血管系统、呼吸系统及消化系统副作用；不代谢，直接经肾脏排除；对阿曲库铵咪伐库铵作用没有影响。就目前为止，org25969是一种较为理想的非去极化肌松药拮抗剂，2004 - 07 -29 通过美国食品和药物管理局(FDA) 批准,进入人类Ⅱ期临床试验阶段。欧洲相同研究已经开始,以确定适当的临床有效剂量。我们可以相信，新型肌松拮抗剂org25969的应用将对临床麻醉产生深远影响：肌松作用可以随时、及时得以控制；困难插管将不再可怕；满意的肌松效果可以维持至手术结束；真正实现全凭静脉麻醉。
在中国有相关的专利，专利为CN1402737
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