由于新的新药审批政策，制药企业被迫转向新化学实体开发（NCE）。下面是新药研发实战中会遇到的问题，如果你是公司的老板（你自己投的钱）你会如何应对下面情况？这些问题没有标准答案，如何应对和很多因素有关。欢迎大家参与讨论！
项目选择：
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
3． FDA刚刚批准了一个治疗一种罕见肿瘤的药物。全球每年只有10000病人，但这是一个全新的靶点，有可能对其它主要肿瘤有作用。你是否会开始这个项目？
4． 中国新药大学一个研究组发现一个多羟基化合物可以显著减去DIO老鼠的体重但其作用机理未知。全世界只有你一家制药企业知道这个化合物的结构，你是否会开始优化这个化合物？
5． Pfizer刚刚上市了一个全新机理的控制血脂药物。你知道Pfizer会马上占领全球所有主要市场，而且有20个其它制药公司已有药物在临床的不同阶段。但血脂市场超大，你是否会准备开始这个项目？
项目执行：
1． 你们要me-too一个刚上市的新药。你是会找出所有专利保护的化合物然后设计结构改变最小的专利以外的化合物还是改变分子骨架以彻底逃出专利保护。你知道很多公司在你之前可能已经开始me-too这个药物，所以简单类似物可能在你申请专利之前被其他人拥有。但骨架迁越风险又很大，技术要求也高。怎么办？
2． 你有一个先导物，但只有一个位置的改变能提高生物活性。你们做了200个力所能及的化合物，最好的化合物活性是80nM, 但PK，毒性等性质未知。你是继续推进希望这个化合物能通过所有的临床前实验还是果断放弃因为一旦出现任何问题你没有备用化合物？
3． 你有一个非常好的化合物，活性，PK，小鼠药效等均好于上市的药物。但此化合物由一点hERG活性（1uM）所以有可能有心脏副作用。你是继续大动物毒性实验还是放弃该化合物？如果该化合物在Ames实验也是阳性，你会怎么做？你知道有不少上市药物也是Ames阳性，你是否会赌你的化合物也同样幸运？
4． 你刚开始一个项目，这个项目所有的临床和上市药物都至少含有3个稠环和2个手性中心但你在文献中发现一个活性中等（Ki=1uM）简单化合物。你是会暗自庆幸你找到一个lead like先导物还是会担心这个化合物有太多缺失的结构特征所以基本没有可能优化成药物？
5． 你的系列很容易合成，活性很快到了nM范围，不幸的是PK性质越来越差，化合物基本不溶于DMSO，血药浓度也很低。你是放弃这个系列还是寄希望于formulation小组会解决溶解度问题？
6． 你有一个化合物体外活性，PK,安全性都很好，但在动物模型疗效一般。有效剂量时的血药浓度达到1uM。你是否担心这个浓度会影响其它蛋白的功能还是继续推进因为已做的动物安全性实验未有严重问题？
新药研发和赌博有很多相似之处。你总是能找到继续要牌的理由，但每要一张牌都需要大量的资金，时间，和其它资源。你得不断计算你的胜率，失败的代价，所需要的赌资，和你还剩余的赌资。在需要开始的时候不贻误战机，在需要放弃的时候不优柔寡断。Pfizer两年前有个著名的战例。Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。结果死亡率比对照组高一半，最后导致10000员工被裁，包括Lipitor的发明者。现在大家都提倡fail early, fail cheap。
我的神啊，国内有这种素质的人吗？
这些问题是哪个国家的？国内企业家估计还不到这个水平。就算是研发团队，能进行这些系统评估的也不多。真的需要与时俱进了。
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
A：我会开始研究这个项目。
会与不会，请给出系统理由？？？？？这些问题，能用1句话回答吗？
会与不会，请给出系统理由？？？？？这些问题，能用1句话回答吗？
简单的看，的要求，需要三个平台：专利、信息、和人。而且这个人是从良好专利和信息平台走出来的，有丰富经验的，能够驾驭肿瘤、糖尿病、帕金森等多个适应症的。在国外开个公司，最好是能把candidate卖给pfizer之类公司的中国人还差不多！
国内范围(包括国外在中国有研发条件)企业不会去考虑这些问题!因为要么他们有很多时间但没有资源,要么有资源但没有时间,有时间有资源的都有他们自己的事情忙着做.......总之:大家都很忙!!
这些问题没有统一解决办法，如何应对和很多因素有关。很多项目在很大范围内都有成功的可能，关键是项目负责人能客观地评价风险和回报。一个有效的标尺是整个行业在类似项目类似情况下的成功率如何。如果最有实力的研发公司在相似的项目上都没有任何进展，最好远离这样的项目。如果我是一个从事me-too研发的中国新药研发公司，我不会选择上面的项目。原因如下：
情况1，这不是中国公司目前能做的事。首先竞争对手过于强大，自己胜出的可能性太小。其次，即使对默克，辉瑞这样的公司来说这种项目也是风险很大的。去年FDA批准了19个新药，但制药工业花了400亿美元的研发经费。糖尿病的失败率可能还会高于平均值因为用药时间长，并发症复杂，已有药物可较好控制血糖等原因。最后，这种新靶点需要很强的研发能力。看不到药效时要研究是机理不对还是化合物活性/pk不够好。有了药效有要确定药效是通过这个机理起的作用。发现毒副作用得分析是机理相关还是化合物相关。一个例子是默克Januvia的开发。默克发现第一代DPP4抑制剂在狗身上有毒，他们很快发现这是由于对DPP8/9的选择性不高引起。这样的工作对中国的研发公司来说目前很难做到。
情况2，风险太大。
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
情况4，现在几乎没人敢开发机理未知的慢性病药物，因为一旦出现问题你无法系统地解决。急症可能有人愿意做。
情况5，占有必要市场份额的机会很小。
出现的问题：
1． 设计合成结构改变最小的专利以外化合物。骨架迁越是优化低质量先导物时的优先选择，但不适合把一个高质量的药物变成另一个药物。 BI的John Proudfoot和AZ的Simon Teague分析过药物和其先导物的结构差异，两人都发现药物和其先导物的结构相差十分细微。这说明现在药物化学技术无法把低质量先导物优化成药物，也说明对药物结构改造过大失去部分药物性质的可能性太大。这种情况下最有效的办法是让经验丰富的药物化学家仔细研究专利的漏洞，设计合成结构最接近但被原创者忽略的化合物。
2． 放弃。这种一维SAR从来只能导致失败。
3． 这种情况十分棘手。根据当时具体情况（如中午喝的是啤酒还是白酒），可能选择继续或停止。
4． 放弃。这种先导物多半是非特异配体或高度脂溶的化合物。缺失过多的结构特征的先导物无法被优化成药物（参见John Proudfoot和Simon Teague的文章）。
5． 放弃。只关心活性是人们常犯的错误之一，但成药分子要有好的综合性质。很多时候最后胜利的不是活性最好的化合物，最近的Zolinza是个很好的例子。
6． 放弃。治疗血药浓度1uM会让大多数研发人员提心吊胆。
这些问题没有统一解决办法，如何应对和很多因素有关。很多项目在很大范围内都有成功的可能，关键是项目负责人能客观地评价风险和回报。一个有效的标尺是整个行业在类似项目类似情况下的成功率如何。如果最有实力的研发公司在相似的项目上都没有任何进展，最好远离这样的项目。如果我是一个从事me-too研发的中国新药研发公司，我不会选择上面的项目。原因如下：
情况1，这不是中国公司目前能做的事。首先竞争对手过于强大，自己胜出的可能性太小。其次，即使对默克，辉瑞这样的公司来说这种项目也是风险很大的。去年FDA批准了19个新药，但制药工业花了400亿美元的研发经费。糖尿病的失败率可能还会高于平均值因为用药时间长，并发症复杂，已有药物可较好控制血糖等原因。最后，这种新靶点需要很强的研发能力。看不到药效时要研究是机理不对还是化合物活性/pk不够好。有了药效有要确定药效是通过这个机理起的作用。发现毒副作用得分析是机理相关还是化合物相关。一个例子是默克Januvia的开发。默克发现第一代DPP4抑制剂在狗身上有毒，他们很快发现这是由于对DPP8/9的选择性不高引起。这样的工作对中国的研发公司来说目前很难做到。
情况2，风险太大。
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
情况4，现在几乎没人敢开发机理未知的慢性病药物，因为一旦出现问题你无法系统地解决。急症可能有人愿意做。
情况5，占有必要市场份额的机会很小。
出现的问题：
1． 设计合成结构改变最小的专利以外化合物。骨架迁越是优化低质量先导物时的优先选择，但不适合把一个高质量的药物变成另一个药物。 BI的John Proudfoot和AZ的Simon Teague分析过药物和其先导物的结构差异，两人都发现药物和其先导物的结构相差十分细微。这说明现在药物化学技术无法把低质量先导物优化成药物，也说明对药物结构改造过大失去部分药物性质的可能性太大。这种情况下最有效的办法是让经验丰富的药物化学家仔细研究专利的漏洞，设计合成结构最接近但被原创者忽略的化合物。
2． 放弃。这种一维SAR从来只能导致失败。
3． 这种情况十分棘手。根据当时具体情况（如中午喝的是啤酒还是白酒），可能选择继续或停止。
4． 放弃。这种先导物多半是非特异配体或高度脂溶的化合物。缺失过多的结构特征的先导物无法被优化成药物（参见John Proudfoot和Simon Teague的文章）。
5． 放弃。只关心活性是人们常犯的错误之一，但成药分子要有好的综合性质。很多时候最后胜利的不是活性最好的化合物，最近的Zolinza是个很好的例子。
6． 放弃。治疗血药浓度1uM会让大多数研发人员提心吊胆。
由于新的新药审批政策，制药企业被迫转向新化学实体开发（NCE）。下面是新药研发实战中会遇到的问题，如果你是公司的老板（你自己投的钱）你会如何应对下面情况？这些问题没有标准答案，如何应对和很多因素有关。欢迎大家参与讨论！
项目选择：
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
3． FDA刚刚批准了一个治疗一种罕见肿瘤的药物。全球每年只有10000病人，但这是一个全新的靶点，有可能对其它主要肿瘤有作用。你是否会开始这个项目？
4． 中国新药大学一个研究组发现一个多羟基化合物可以显著减去DIO老鼠的体重但其作用机理未知。全世界只有你一家制药企业知道这个化合物的结构，你是否会开始优化这个化合物？
5． Pfizer刚刚上市了一个全新机理的控制血脂药物。你知道Pfizer会马上占领全球所有主要市场，而且有20个其它制药公司已有药物在临床的不同阶段。但血脂市场超大，你是否会准备开始这个项目？
项目执行：
1． 你们要me-too一个刚上市的新药。你是会找出所有专利保护的化合物然后设计结构改变最小的专利以外的化合物还是改变分子骨架以彻底逃出专利保护。你知道很多公司在你之前可能已经开始me-too这个药物，所以简单类似物可能在你申请专利之前被其他人拥有。但骨架迁越风险又很大，技术要求也高。怎么办？
2． 你有一个先导物，但只有一个位置的改变能提高生物活性。你们做了200个力所能及的化合物，最好的化合物活性是80nM, 但PK，毒性等性质未知。你是继续推进希望这个化合物能通过所有的临床前实验还是果断放弃因为一旦出现任何问题你没有备用化合物？
3． 你有一个非常好的化合物，活性，PK，小鼠药效等均好于上市的药物。但此化合物由一点hERG活性（1uM）所以有可能有心脏副作用。你是继续大动物毒性实验还是放弃该化合物？如果该化合物在Ames实验也是阳性，你会怎么做？你知道有不少上市药物也是Ames阳性，你是否会赌你的化合物也同样幸运？
4． 你刚开始一个项目，这个项目所有的临床和上市药物都至少含有3个稠环和2个手性中心但你在文献中发现一个活性中等（Ki=1uM）简单化合物。你是会暗自庆幸你找到一个lead like先导物还是会担心这个化合物有太多缺失的结构特征所以基本没有可能优化成药物？
5． 你的系列很容易合成，活性很快到了nM范围，不幸的是PK性质越来越差，化合物基本不溶于DMSO，血药浓度也很低。你是放弃这个系列还是寄希望于formulation小组会解决溶解度问题？
6． 你有一个化合物体外活性，PK,安全性都很好，但在动物模型疗效一般。有效剂量时的血药浓度达到1uM。你是否担心这个浓度会影响其它蛋白的功能还是继续推进因为已做的动物安全性实验未有严重问题？
新药研发和赌博有很多相似之处。你总是能找到继续要牌的理由，但每要一张牌都需要大量的资金，时间，和其它资源。你得不断计算你的胜率，失败的代价，所需要的赌资，和你还剩余的赌资。在需要开始的时候不贻误战机，在需要放弃的时候不优柔寡断。Pfizer两年前有个著名的战例。Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。结果死亡率比对照组高一半，最后导致10000员工被裁，包括Lipitor的发明者。现在大家都提倡fail early, fail cheap。
结论是：只有在中国、只有这样问问题。你那些所谓新药的描述是用来讲给刚进药行、立志解决癌症的老板们听的。
每个项目只这样简单吗？
Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。
Pfizer真是蠢啊！早见到你就好了！
，每个项目项目你只描述一部分，任何选择都是对的/错的
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
A：我不会开始这个项目。
那就针对是否有肝损伤做一些研究难道很难吗？
0608: 除了天天看专利，找漏子？还应该干什么呢？
简单的me-too和仿制比已是质的变化。
bullbull:
结论是：只有在中国、只有这样问问题。
这是全世界新药研发人员每天面对和需要解决的问题。
你那些所谓新药的描述是用来讲给刚进药行、立志解决癌症的老板们听的。
每个项目只这样简单吗？
我从未说这是项目的全部，只是如果你做新药研发，你会遇到这类问题。
Pfizer真是蠢啊！早见到你就好了！
我从未暗示过Pfizer真是蠢，Pfizer早遇到谁都没用。Pfizer的科学家和管理者至少不必任何其它公司差，只是支持500亿销售的研发太难了。小于10亿的产品我估计他们根本不会考虑，所以他们每年烧70亿也没什么东西出来。在这种压力下犯错误就更频繁。 Torcitrapib是个错误，研发总裁因此被退休。
，每个项目项目你只描述一部分，任何选择都是对的/错的
这是工作中经常要面对的选择，根据情况的确可以有不同选择。
ajieoamei：
那就针对是否有肝损伤做一些研究难道很难吗？
如果很多病人有副作用，可以在一，二期甚至临床前发现，但如果只有很少病人（如千分之一）则不容易在上市之前发现。4000 Vioxx患者有一人得心梗，但这足以让它撤出市场，让Merck股票跌27%. 预测毒性的biomarker是新药研发现在最重要的研究领域之一。
?
能否举一个自己经历的例子，能否详细介绍下执行之前的“谋”？感谢分享！
项目选择：
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
3． FDA刚刚批准了一个治疗一种罕见肿瘤的药物。全球每年只有10000病人，但这是一个全新的靶点，有可能对其它主要肿瘤有作用。你是否会开始这个项目？
4． 中国新药大学一个研究组发现一个多羟基化合物可以显著减去DIO老鼠的体重但其作用机理未知。全世界只有你一家制药企业知道这个化合物的结构，你是否会开始优化这个化合物？
5． Pfizer刚刚上市了一个全新机理的控制血脂药物。你知道Pfizer会马上占领全球所有主要市场，而且有20个其它制药公司已有药物在临床的不同阶段。但血脂市场超大，你是否会准备开始这个项目？
项目执行：
1． 你们要me-too一个刚上市的新药。你是会找出所有专利保护的化合物然后设计结构改变最小的专利以外的化合物还是改变分子骨架以彻底逃出专利保护。你知道很多公司在你之前可能已经开始me-too这个药物，所以简单类似物可能在你申请专利之前被其他人拥有。但骨架迁越风险又很大，技术要求也高。怎么办？
2． 你有一个先导物，但只有一个位置的改变能提高生物活性。你们做了200个力所能及的化合物，最好的化合物活性是80nM, 但PK，毒性等性质未知。你是继续推进希望这个化合物能通过所有的临床前实验还是果断放弃因为一旦出现任何问题你没有备用化合物？
3． 你有一个非常好的化合物，活性，PK，小鼠药效等均好于上市的药物。但此化合物由一点hERG活性（1uM）所以有可能有心脏副作用。你是继续大动物毒性实验还是放弃该化合物？如果该化合物在Ames实验也是阳性，你会怎么做？你知道有不少上市药物也是Ames阳性，你是否会赌你的化合物也同样幸运？
4． 你刚开始一个项目，这个项目所有的临床和上市药物都至少含有3个稠环和2个手性中心但你在文献中发现一个活性中等（Ki=1uM）简单化合物。你是会暗自庆幸你找到一个lead like先导物还是会担心这个化合物有太多缺失的结构特征所以基本没有可能优化成药物？
5． 你的系列很容易合成，活性很快到了nM范围，不幸的是PK性质越来越差，化合物基本不溶于DMSO，血药浓度也很低。你是放弃这个系列还是寄希望于formulation小组会解决溶解度问题？
6． 你有一个化合物体外活性，PK,安全性都很好，但在动物模型疗效一般。有效剂量时的血药浓度达到1uM。你是否担心这个浓度会影响其它蛋白的功能还是继续推进因为已做的动物安全性实验未有严重问题？
新药研发和赌博有很多相似之处。你总是能找到继续要牌的理由，但每要一张牌都需要大量的资金，时间，和其它资源。你得不断计算你的胜率，失败的代价，所需要的赌资，和你还剩余的赌资。在需要开始的时候不贻误战机，在需要放弃的时候不优柔寡断。Pfizer两年前有个著名的战例。Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。结果死亡率比对照组高一半，最后导致10000员工被裁，包括Lipitor的发明者。现在大家都提倡fail early, fail cheap。
我的神啊，国内有这种素质的人吗？
这些问题是哪个国家的？国内企业家估计还不到这个水平。就算是研发团队，能进行这些系统评估的也不多。真的需要与时俱进了。
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
A：我会开始研究这个项目。
会与不会，请给出系统理由？？？？？这些问题，能用1句话回答吗？
会与不会，请给出系统理由？？？？？这些问题，能用1句话回答吗？
简单的看，的要求，需要三个平台：专利、信息、和人。而且这个人是从良好专利和信息平台走出来的，有丰富经验的，能够驾驭肿瘤、糖尿病、帕金森等多个适应症的。在国外开个公司，最好是能把candidate卖给pfizer之类公司的中国人还差不多！
国内范围(包括国外在中国有研发条件)企业不会去考虑这些问题!因为要么他们有很多时间但没有资源,要么有资源但没有时间,有时间有资源的都有他们自己的事情忙着做.......总之:大家都很忙!!
这些问题没有统一解决办法，如何应对和很多因素有关。很多项目在很大范围内都有成功的可能，关键是项目负责人能客观地评价风险和回报。一个有效的标尺是整个行业在类似项目类似情况下的成功率如何。如果最有实力的研发公司在相似的项目上都没有任何进展，最好远离这样的项目。如果我是一个从事me-too研发的中国新药研发公司，我不会选择上面的项目。原因如下：
情况1，这不是中国公司目前能做的事。首先竞争对手过于强大，自己胜出的可能性太小。其次，即使对默克，辉瑞这样的公司来说这种项目也是风险很大的。去年FDA批准了19个新药，但制药工业花了400亿美元的研发经费。糖尿病的失败率可能还会高于平均值因为用药时间长，并发症复杂，已有药物可较好控制血糖等原因。最后，这种新靶点需要很强的研发能力。看不到药效时要研究是机理不对还是化合物活性/pk不够好。有了药效有要确定药效是通过这个机理起的作用。发现毒副作用得分析是机理相关还是化合物相关。一个例子是默克Januvia的开发。默克发现第一代DPP4抑制剂在狗身上有毒，他们很快发现这是由于对DPP8/9的选择性不高引起。这样的工作对中国的研发公司来说目前很难做到。
情况2，风险太大。
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
情况4，现在几乎没人敢开发机理未知的慢性病药物，因为一旦出现问题你无法系统地解决。急症可能有人愿意做。
情况5，占有必要市场份额的机会很小。
出现的问题：
1． 设计合成结构改变最小的专利以外化合物。骨架迁越是优化低质量先导物时的优先选择，但不适合把一个高质量的药物变成另一个药物。 BI的John Proudfoot和AZ的Simon Teague分析过药物和其先导物的结构差异，两人都发现药物和其先导物的结构相差十分细微。这说明现在药物化学技术无法把低质量先导物优化成药物，也说明对药物结构改造过大失去部分药物性质的可能性太大。这种情况下最有效的办法是让经验丰富的药物化学家仔细研究专利的漏洞，设计合成结构最接近但被原创者忽略的化合物。
2． 放弃。这种一维SAR从来只能导致失败。
3． 这种情况十分棘手。根据当时具体情况（如中午喝的是啤酒还是白酒），可能选择继续或停止。
4． 放弃。这种先导物多半是非特异配体或高度脂溶的化合物。缺失过多的结构特征的先导物无法被优化成药物（参见John Proudfoot和Simon Teague的文章）。
5． 放弃。只关心活性是人们常犯的错误之一，但成药分子要有好的综合性质。很多时候最后胜利的不是活性最好的化合物，最近的Zolinza是个很好的例子。
6． 放弃。治疗血药浓度1uM会让大多数研发人员提心吊胆。
这些问题没有统一解决办法，如何应对和很多因素有关。很多项目在很大范围内都有成功的可能，关键是项目负责人能客观地评价风险和回报。一个有效的标尺是整个行业在类似项目类似情况下的成功率如何。如果最有实力的研发公司在相似的项目上都没有任何进展，最好远离这样的项目。如果我是一个从事me-too研发的中国新药研发公司，我不会选择上面的项目。原因如下：
情况1，这不是中国公司目前能做的事。首先竞争对手过于强大，自己胜出的可能性太小。其次，即使对默克，辉瑞这样的公司来说这种项目也是风险很大的。去年FDA批准了19个新药，但制药工业花了400亿美元的研发经费。糖尿病的失败率可能还会高于平均值因为用药时间长，并发症复杂，已有药物可较好控制血糖等原因。最后，这种新靶点需要很强的研发能力。看不到药效时要研究是机理不对还是化合物活性/pk不够好。有了药效有要确定药效是通过这个机理起的作用。发现毒副作用得分析是机理相关还是化合物相关。一个例子是默克Januvia的开发。默克发现第一代DPP4抑制剂在狗身上有毒，他们很快发现这是由于对DPP8/9的选择性不高引起。这样的工作对中国的研发公司来说目前很难做到。
情况2，风险太大。
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
情况4，现在几乎没人敢开发机理未知的慢性病药物，因为一旦出现问题你无法系统地解决。急症可能有人愿意做。
情况5，占有必要市场份额的机会很小。
出现的问题：
1． 设计合成结构改变最小的专利以外化合物。骨架迁越是优化低质量先导物时的优先选择，但不适合把一个高质量的药物变成另一个药物。 BI的John Proudfoot和AZ的Simon Teague分析过药物和其先导物的结构差异，两人都发现药物和其先导物的结构相差十分细微。这说明现在药物化学技术无法把低质量先导物优化成药物，也说明对药物结构改造过大失去部分药物性质的可能性太大。这种情况下最有效的办法是让经验丰富的药物化学家仔细研究专利的漏洞，设计合成结构最接近但被原创者忽略的化合物。
2． 放弃。这种一维SAR从来只能导致失败。
3． 这种情况十分棘手。根据当时具体情况（如中午喝的是啤酒还是白酒），可能选择继续或停止。
4． 放弃。这种先导物多半是非特异配体或高度脂溶的化合物。缺失过多的结构特征的先导物无法被优化成药物（参见John Proudfoot和Simon Teague的文章）。
5． 放弃。只关心活性是人们常犯的错误之一，但成药分子要有好的综合性质。很多时候最后胜利的不是活性最好的化合物，最近的Zolinza是个很好的例子。
6． 放弃。治疗血药浓度1uM会让大多数研发人员提心吊胆。
由于新的新药审批政策，制药企业被迫转向新化学实体开发（NCE）。下面是新药研发实战中会遇到的问题，如果你是公司的老板（你自己投的钱）你会如何应对下面情况？这些问题没有标准答案，如何应对和很多因素有关。欢迎大家参与讨论！
项目选择：
1． 最近一个science发表一个新的受体与糖尿病密切相关。大量研究（基因knock out, siRNA, antisense等）表明抑制这个受体明显改善小鼠的糖尿病所有指标。你知道5，6个美国大公司在全力研究这个项目，但只有默克发表了一篇物质专利而且只有体外活性范围（0.1-1uM）。你是否会开始这个项目？
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
3． FDA刚刚批准了一个治疗一种罕见肿瘤的药物。全球每年只有10000病人，但这是一个全新的靶点，有可能对其它主要肿瘤有作用。你是否会开始这个项目？
4． 中国新药大学一个研究组发现一个多羟基化合物可以显著减去DIO老鼠的体重但其作用机理未知。全世界只有你一家制药企业知道这个化合物的结构，你是否会开始优化这个化合物？
5． Pfizer刚刚上市了一个全新机理的控制血脂药物。你知道Pfizer会马上占领全球所有主要市场，而且有20个其它制药公司已有药物在临床的不同阶段。但血脂市场超大，你是否会准备开始这个项目？
项目执行：
1． 你们要me-too一个刚上市的新药。你是会找出所有专利保护的化合物然后设计结构改变最小的专利以外的化合物还是改变分子骨架以彻底逃出专利保护。你知道很多公司在你之前可能已经开始me-too这个药物，所以简单类似物可能在你申请专利之前被其他人拥有。但骨架迁越风险又很大，技术要求也高。怎么办？
2． 你有一个先导物，但只有一个位置的改变能提高生物活性。你们做了200个力所能及的化合物，最好的化合物活性是80nM, 但PK，毒性等性质未知。你是继续推进希望这个化合物能通过所有的临床前实验还是果断放弃因为一旦出现任何问题你没有备用化合物？
3． 你有一个非常好的化合物，活性，PK，小鼠药效等均好于上市的药物。但此化合物由一点hERG活性（1uM）所以有可能有心脏副作用。你是继续大动物毒性实验还是放弃该化合物？如果该化合物在Ames实验也是阳性，你会怎么做？你知道有不少上市药物也是Ames阳性，你是否会赌你的化合物也同样幸运？
4． 你刚开始一个项目，这个项目所有的临床和上市药物都至少含有3个稠环和2个手性中心但你在文献中发现一个活性中等（Ki=1uM）简单化合物。你是会暗自庆幸你找到一个lead like先导物还是会担心这个化合物有太多缺失的结构特征所以基本没有可能优化成药物？
5． 你的系列很容易合成，活性很快到了nM范围，不幸的是PK性质越来越差，化合物基本不溶于DMSO，血药浓度也很低。你是放弃这个系列还是寄希望于formulation小组会解决溶解度问题？
6． 你有一个化合物体外活性，PK,安全性都很好，但在动物模型疗效一般。有效剂量时的血药浓度达到1uM。你是否担心这个浓度会影响其它蛋白的功能还是继续推进因为已做的动物安全性实验未有严重问题？
新药研发和赌博有很多相似之处。你总是能找到继续要牌的理由，但每要一张牌都需要大量的资金，时间，和其它资源。你得不断计算你的胜率，失败的代价，所需要的赌资，和你还剩余的赌资。在需要开始的时候不贻误战机，在需要放弃的时候不优柔寡断。Pfizer两年前有个著名的战例。Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。结果死亡率比对照组高一半，最后导致10000员工被裁，包括Lipitor的发明者。现在大家都提倡fail early, fail cheap。
结论是：只有在中国、只有这样问问题。你那些所谓新药的描述是用来讲给刚进药行、立志解决癌症的老板们听的。
每个项目只这样简单吗？
Torcitrapib在二期临床的时候已发现能增加4%的血压，但Pfizer冒险继续一个12000人的三期outcome trial（测死亡率而不是血脂变化）。
Pfizer真是蠢啊！早见到你就好了！
，每个项目项目你只描述一部分，任何选择都是对的/错的
情况3，市场太小。在该药物主要市场的地位未确定。
2． ABC Pharma刚刚公布了一个帕金森药物的三期临床数据。该药药效非常好，未发现安全问题，但你知道3 年前一个类似药物（作用于同一靶点且同属一类化合物类型）因在少数病人引起肝损伤而从市场上撤出。你是否会开始这个项目？
A：我不会开始这个项目。
那就针对是否有肝损伤做一些研究难道很难吗？
0608: 除了天天看专利，找漏子？还应该干什么呢？
简单的me-too和仿制比已是质的变化。
bullbull:
结论是：只有在中国、只有这样问问题。
这是全世界新药研发人员每天面对和需要解决的问题。
你那些所谓新药的描述是用来讲给刚进药行、立志解决癌症的老板们听的。
每个项目只这样简单吗？
我从未说这是项目的全部，只是如果你做新药研发，你会遇到这类问题。
Pfizer真是蠢啊！早见到你就好了！
我从未暗示过Pfizer真是蠢，Pfizer早遇到谁都没用。Pfizer的科学家和管理者至少不必任何其它公司差，只是支持500亿销售的研发太难了。小于10亿的产品我估计他们根本不会考虑，所以他们每年烧70亿也没什么东西出来。在这种压力下犯错误就更频繁。 Torcitrapib是个错误，研发总裁因此被退休。
，每个项目项目你只描述一部分，任何选择都是对的/错的
这是工作中经常要面对的选择，根据情况的确可以有不同选择。
ajieoamei：
那就针对是否有肝损伤做一些研究难道很难吗？
如果很多病人有副作用，可以在一，二期甚至临床前发现，但如果只有很少病人（如千分之一）则不容易在上市之前发现。4000 Vioxx患者有一人得心梗，但这足以让它撤出市场，让Merck股票跌27%. 预测毒性的biomarker是新药研发现在最重要的研究领域之一。
?
能否举一个自己经历的例子，能否详细介绍下执行之前的“谋”？感谢分享！