Swedenbrog战友分享的《欧美仿制药竞争与法规管理》王建英2007-5中
BE的参照药必须在美国本土购买,一般为FDA橙皮书规定规格. 在仿制药将要注册的国家和地区,至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号
FDA Orange Book 搜索********，结果如下：
Appl No， RLD ，Dosage Form Route， Strength，Proprietary Name ，Applicant
1 No TABLET; ORAL 12.5MG;15MG A,B S. US
2 No TABLET; ORAL 12.5MG;30MG A,B S. US
3 Yes TABLET; ORAL 25MG;30MG A,B S. US
4 No TABLET; ORAL 15MG B S. US
5 Yes TABLET; ORAL 30MG B S. US
6 No TABLET; ORAL 7.5MG B S. US
前面三个为复方，后三者为单方，每个各有三个规格，其中以最大规格为RLD。但是，1，2和3的溶出曲线很不一致，那么在做仿制药的时候，按照理论上只要将三个规格复方制剂都做成3的样子就好，生物等效上只要拿3做RLD，仿制药做最大规格的即可。但是，1，2是新品种，3是中间品种，还有两个老的被淘汰了。那么既然人家都改了，我们也只能按每个规格做溶出曲线的匹配，那么生物等效的时候是否也要做两个；2和3（1，2溶出曲线一致，处方差不多一致，2，3溶出曲线不一致，处方也不一致）。
……
《口服速释固体制剂的溶出试验》（找不到英文原文了，只找到个翻译稿，FDAGuidance ）中
……
既然只要做最大规格的生物等效就可以的，那么为什么还要那么多规格及包装的？
哪里有翻译稿？
回答第1个问题：不只要做生物等效试验，还要做RLD分析，这是国外ANDA研发的惯例。
第2个问题我也想知道。
《口服速释固体制剂的溶出试验》
《Guidance for Industry—Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms》
VII. BIOWAIVERS
In addition to routine quality control tests, comparative dissolution tests have been used to waive bioequivalence requirements (biowaivers) for lower strengths of a dosage form. For biowaivers, a dissolution profile should be generated and evaluated using one of the methods described under Section V in this guidance, "Dissolution Profile Comparisons." Biowaivers are generally provided for multiple strengths after approval of a bioequivalence study performed on one strength, using the following criteria:
For multiple strengths of IR products with linear kinetics, the bioequivalence study may be performed at the highest strength and waivers of in vivo studies may be granted on lower strengths, based on an adequate dissolution test, provided the lower strengths are proportionately similar in composition (21 CFR 320.22 肯定是大小包装各三批.
刚刚在翻《美国药品申报与法规管理》一书，看到这么一段话（P233）：
ANDA不超过4种，且配方上成比例，则可以只做一个规格的生物等效性试验（一般以最大规格）
如果规格大于4种，FDA一般要求做最大规格和最小规格的生物等效性，中间规格可以申请减免。两个生物等效性试验的要求不是因为不同配方引起，而是保证药品在规格范围很广的情况下仍能保证其生物等效
虽然解释不了我的问题，但也是一个补充
既然原研厂家用新处方淘汰了老处方，那么这中间的申报至少也应该有BE试验，不然如何证明其等效呢（因为其溶出曲线不匹配，但是或者可以放宽要求只要15min等某几个点的溶出度就可以了的话也就无须BE了）
Guidance for Industry
waiver of in vivo bioavilability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification systems
《基于生物药剂学分类系统固体速释口服制剂体内生物利用度和生物等效性的减免申请》
BCS 确定三个主要影响速效口服固体药品吸收速度和程度的因素,溶解度(dissolution) 可溶性(solubility),肠道通透性( intestinal permeability)
药物本身可能分为四类
一类:高可溶性+高通透性
二类:低可溶性+高通透性
三类:高可溶性+低通透性
四类:低可溶性+低通透性
(1)高可溶性药品的确定方法:
如果最大规格制剂可溶解于不超过250ml的pH为1~7.5的水溶剂中，则高可溶性。（250ml的量度由做生物等效性试验时，要求空腹受试者在服药时饮用一杯约8盎司的水而得）
（基于主药电离特性，如药物pKa为3-5，则pH的选择为：pKa，pKa+1，pKa-1，1和7.5；每个pH最少测定三次。）
(2)通透性药品的确定方法
基于间接的通过药物在体内的吸收程度（部分剂量的吸收），和通过直接的测量透过肠道膜的质传速度来决定。此外，也可以用非人体系统预测药物在人体内的吸收程度，如体外上皮细胞培养法。在没有迹象表明药物在胃肠道不稳定的情况下，应用质量平衡或对照参考静脉内的方法，当药品服用后人体内吸收程度大于或等于90%时，可以认为该药物属于高通透性。
(3)体外溶解度药品的的确定方法
USP一法：篮法100rpm（或二法：桨法50rpm），溶解于不超过900ml的如下溶剂：（1）0.1N HCl或USP无酵素仿胃液；（2）pH4.5 （3）pH6.8或USP无酵素仿肠液。如速效制剂在30min中在以上三种溶液中溶解量不少于80%，药品为快速溶解了。
相似因子f2在50和100之间，FDA则认为这两制剂的溶出度相似
f2 = 50 ． log {-0.5 ． 100}
12个样品，取样点e.g., 10, 15, 20, and 30 minutes
同时起始取样点的RSD≤20%，后面取样点的RSD≤10%
(4) 其他
A．辅料有时会影响药物的吸收速度和程度。所以辅料用量应与其在制剂中的作用功能一致。如表面活性剂、甜味素（甘露醇和山梨醇）一类的辅料，大量使用会产生生物利用度问题，应当慎重。
B．前体药物
C．例外
治疗范围狭窄的药物/口腔吸收的药物（e.g., sublingual or buccal tablets）
我现在有个品种想做ANDA,但是现在通过orange book上查到两个RLD,一个是
250mg，500mg，现在想做一个大规格，并用500mg做RLD, 如果通过BE,那么
250mg是否可以免BE(与250mgRLD的)
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