本人是从事化学药(新药)临床前研发的,已经从事该行近2年了,由于不是药学专业毕业,有很多问题一直困扰我,希望能开辟一个新的专栏,放在哪个TOPIC下由论坛管理人员事情况决定.
1, 在我印象中,新药临床前路线为: (化学药)新药合成------->动物模型的选择和建立-------->药物筛选(药效试验)-------->选择candidates-------->PK study(药代试验)---------->毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等)---------->formulation-------->确定最有潜力的1个或几个candidates------------>FDA 或SFDA申请进入临床----------->clinical trials.
(我不知道上面是不是全对?????)
2, 我关心的问题是(很困扰我啊):
1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(如果同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?如果最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（如果这样，我的上述临床前路线就错了！！）
6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？好像现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？
由于我是非药学专业毕业，很多东西不理解。但我了解到中国的新药研发刚起步几年，很多研发上的东西还没有成型，我想在此请教各位前辈，提供我上述一些问题的解释。！！
同时, 建议开辟一个新专栏,共同探讨临床前研发中的各种问题.
1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
治疗什么病就做什么动物模型被
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(如果同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
有效起始量和最大耐中间的治疗量
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?如果最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
浓度是治疗量来确定。换其他溶剂溶解。或直接给药只要把500mg/kg弄到他身体里就行
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（如果这样，我的上述临床前路线就错了！！）
6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？好像现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
得做把
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
毒性试验可以推出有效剂量
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？
初学则
首先，不是药学专业无关紧要。绝大多数新药研发负责人是学化学或生物出身的。药物研发技巧最好是在工作中学因为学校不具备新药研发条件（多学科，高度协调的大项目）。这不是说药物研发技巧容易学， 先灵的一个VP Bill Greenlee曾说一个好的药物化学家需要15年（Ph.D以后）的实战学习。
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
2.1 动物模型，是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
这是现在新药研发的weakest link之一，几个最主要的疾病模型（癌症，肥胖，和中枢神经系统疾病）都非常不可靠。能predict in human是非常少见的。前几年有人写了篇文章叫On mice are not men说的就是这事儿。业界有句调侃的话叫如果你得了癌症，你最好是只老鼠。是说很多药在老鼠身上效果很好但在人身上没用。正确的选择原则应是能predict in human，但最常见的做法是选择最灵敏的模型以便看见药效。这种掩耳盗铃的做法不知烧了投资者多少钱，但造就了很多managers。
2.2 药效的剂量如何确定? 这要看化合物的活性，在靶点组织的浓度，需要对酶或受体的抑制程度。比如你需要24小时抑制某个酶90%的活性，那你的给药剂量要保证在下次给药前的最低浓度时超过IC90值，一般要几倍于这个值。所以好的PK可以弥补活性的不足。
3。见2.2。
4．溶解度是新药的主要杀手之一，虽然formulation可解决一些溶解度问题，但这种你指望我，我指望你的习惯容易导致最后崩盘。放弃该化合物。
5。CANDIDATE要安全，有效，使用方便（一日一次口服），和其它药物无相互作用，所以仅有药效是不够的。
6。做毒性试验的剂量如何选择？和疾病有关，癌症要求低一些。慢性病一般要有效剂量的30倍（？不确定，欢迎更正）
拿到candidate之后你才刚凑齐了悟空，八戒，和沙僧可以开始漫长的西天取经之路。此路漫长（10年），妖魔鬼怪无处不在。现在的路费是8-15亿美元。每13个唐僧才有一个能到西天，3个到那儿的才有一个取到真经（能真正为公司挣大钱的药）。这是一般情况，如果你们公司的悟空法力不够，或唐僧念紧箍咒次数太多，情况会更糟。最近如来佛祖（FDA）对唐僧们条件要求越来越高，惹得众僧叫苦连天。
十分感谢SBC123老师的经验之谈,受益非浅!
也十分感谢kyao的精彩回答,学习中......
感觉SBC123老师的回答形象生动,深入浅出....
真希望DXY有专栏讨论临床前研发啊!这样的CRO公司在上海不少,但缺发十分有经验的!
自己从事该行快2年了,也在一个国家级GLP中心呆过近半年,发现大多数人仅对新药研发的某一环节有一定程度(还不敢说是非常)了解.能够理解整个new drug discovery是十分之少的.可以说在国内应该算是珍稀国宝,不知大家是否认同!
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
==========================
请问一下，为什么ＰＫ在动物模型的选择和建立之前做？
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
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请问一下，为什么ＰＫ在动物模型的选择和建立之前做？
没有基本的pk参数
你打算如何设计模型的给药剂量和频次？
甚至于采取哪种给药途径
正确的选择原则应是能predict in human，但最常见的做法是选择最灵敏的模型以便看见药效。这种掩耳盗铃的做法不知烧了投资者多少钱，但造就了很多managers。
=====================
现在想象,的确是这么回事,点拨一下好多了!
不管什么药效模型，先做大鼠PK。做药效时也要检测血药和靶点器官浓度。
呵呵,感谢.
学习中，高手如云啊！希望讨论继续！作为一个新药研发者，对新药临床前研究应该十分熟悉，可是现在的高校教出的学生却是一无所知，真是悲哀！我是深受其害啊！
这样的帖子应该顶！
顶贴!
希望更多的战友能够参与讨论.
还疑问:有哪位战友能有一份新药研发的具体步骤?比如从体外试验开始,如何选模型,如何选剂量,做什么类型毒性(或者如何做毒性试验)，一步一步是如何推进的?
还有哪位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
学习中！
学习中！
有那位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
本人正想解决这样的问题,请教了.
学习中，虽然还没有涉及这方面的工作，但学学有好处！！
有那位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
本人正想解决这样的问题,请教了.
AUC (systemic exposure) is the key!
感谢SBC123老师的经验之谈
if you really want to be an expert in drug R&D management, it is true that it takes more than 15years for the objective. you can read an english paper regarding the process of modern drug R&D. from the table in the paper, you may know how complicated it is.
Reference:
Brown D., Rediscovering the sweet spot in drug discovery. Drug Discovery Today, 8. 1067-1077
after Pfizer has been successful in drug R&D pipeline in the past 15years, experience of introducing PK in very early stage drug R&D was summarized and now most drug companies use the techniques to exclude compounds without suitable bioavailability and half life. combining other technologies, such as CYP450 enzyme studies, people may know the drug like-properties of compounds.
first thank blueskychina for your wonderful answer!
CYP450 study is actually a in vitro counterpart assay just like in vivo pharmacokinetics to be used to determine the half time, stability, metabolism, and others of the compounds. but in most time, in vitro data are inconsistent with in vivo data yet.
I am reading some papers about phase I clinical cases to see how to design a tolerated study, in order to better design a MTD study in preclinical. As far as I know, MTD has not a exact or specific definition used for all drugs under development. that is, MTD may be defined as a standard in A study, but it can also be defined as another in B study. furthermore, what the standard of MTD says in some study need to be decided by people. how hard it is to make a suitable design.......
才踏入这行
学习中
感谢各位前辈的经验之谈^_^
1, 在我印象中,新药临床前路线为: (化学药)新药合成------->动物模型的选择和建立-------->药物筛选(药效试验)-------->选择candidates-------->PK study(药代试验)---------->毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等)---------->formulation-------->确定最有潜力的1个或几个candidates------------>FDA 或SFDA申请进入临床----------->clinical trials.
(我不知道上面是不是全对?????)
2, 我关心的问题是(很困扰我啊):
1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(如果同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?如果最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（如果这样，我的上述临床前路线就错了！！）
6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？好像现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？
由于我是非药学专业毕业，很多东西不理解。但我了解到中国的新药研发刚起步几年，很多研发上的东西还没有成型，我想在此请教各位前辈，提供我上述一些问题的解释。！！
同时, 建议开辟一个新专栏,共同探讨临床前研发中的各种问题.
1),做药效试验前,怎样确定动物模型?是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
治疗什么病就做什么动物模型被
2)药效试验前,药效的剂量如何确定?(如果同类化学药可以参考),是不是要做dose range finding(DRF)和MTD试验(还是其他如LD0)来做实验,找出有效起始量和最大耐受量,然后再如何具体确定筛选药物时的剂量?还是其他啊?
有效起始量和最大耐中间的治疗量
3),PK试验的意义可以理解一些,比如可以确定在某给药途径剂量下的血药暴露量,可以最ADME来确定把器官或组织,也可以知道其血药的T1/2,来确定给药间隔.但是,我听说可以根据PK试验结果来确定药效试验剂量,这个怎么确定?我怎么也不理解.
4),临床前的溶媒(vehicle,化学药的溶剂)及其浓度是怎样确定的?最常用EGT400么?如果最到毒性500mg/kg是太高不能溶解怎么办?
浓度是治疗量来确定。换其他溶剂溶解。或直接给药只要把500mg/kg弄到他身体里就行
5),仅根据药效就选择CANDIDATE?还是要做一部分毒性试验后并参考其结果后再选择candidate？（如果这样，我的上述临床前路线就错了！！）
6),做毒性试验的剂量如何选择？（要不要做LD0或LD50试验？好像现在做这个少啊，主要DRF和MTD试验？然后根据这个范围来选择三个剂量来做？？）
得做把
毒性试验听说又可以指导药效试验，怎么指导？还有dose escalating study 有何意义？
毒性试验可以推出有效剂量
7),谁能提供一个经典的MTD或DRF试验？
初学则
首先，不是药学专业无关紧要。绝大多数新药研发负责人是学化学或生物出身的。药物研发技巧最好是在工作中学因为学校不具备新药研发条件（多学科，高度协调的大项目）。这不是说药物研发技巧容易学， 先灵的一个VP Bill Greenlee曾说一个好的药物化学家需要15年（Ph.D以后）的实战学习。
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
2.1 动物模型，是不是对该化学药有效敏感,切能predict in human就可以?
这是现在新药研发的weakest link之一，几个最主要的疾病模型（癌症，肥胖，和中枢神经系统疾病）都非常不可靠。能predict in human是非常少见的。前几年有人写了篇文章叫On mice are not men说的就是这事儿。业界有句调侃的话叫如果你得了癌症，你最好是只老鼠。是说很多药在老鼠身上效果很好但在人身上没用。正确的选择原则应是能predict in human，但最常见的做法是选择最灵敏的模型以便看见药效。这种掩耳盗铃的做法不知烧了投资者多少钱，但造就了很多managers。
2.2 药效的剂量如何确定? 这要看化合物的活性，在靶点组织的浓度，需要对酶或受体的抑制程度。比如你需要24小时抑制某个酶90%的活性，那你的给药剂量要保证在下次给药前的最低浓度时超过IC90值，一般要几倍于这个值。所以好的PK可以弥补活性的不足。
3。见2.2。
4．溶解度是新药的主要杀手之一，虽然formulation可解决一些溶解度问题，但这种你指望我，我指望你的习惯容易导致最后崩盘。放弃该化合物。
5。CANDIDATE要安全，有效，使用方便（一日一次口服），和其它药物无相互作用，所以仅有药效是不够的。
6。做毒性试验的剂量如何选择？和疾病有关，癌症要求低一些。慢性病一般要有效剂量的30倍（？不确定，欢迎更正）
拿到candidate之后你才刚凑齐了悟空，八戒，和沙僧可以开始漫长的西天取经之路。此路漫长（10年），妖魔鬼怪无处不在。现在的路费是8-15亿美元。每13个唐僧才有一个能到西天，3个到那儿的才有一个取到真经（能真正为公司挣大钱的药）。这是一般情况，如果你们公司的悟空法力不够，或唐僧念紧箍咒次数太多，情况会更糟。最近如来佛祖（FDA）对唐僧们条件要求越来越高，惹得众僧叫苦连天。
十分感谢SBC123老师的经验之谈,受益非浅!
也十分感谢kyao的精彩回答,学习中......
感觉SBC123老师的回答形象生动,深入浅出....
真希望DXY有专栏讨论临床前研发啊!这样的CRO公司在上海不少,但缺发十分有经验的!
自己从事该行快2年了,也在一个国家级GLP中心呆过近半年,发现大多数人仅对新药研发的某一环节有一定程度(还不敢说是非常)了解.能够理解整个new drug discovery是十分之少的.可以说在国内应该算是珍稀国宝,不知大家是否认同!
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
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请问一下，为什么ＰＫ在动物模型的选择和建立之前做？
1。新药临床前路线为: 靶点选择和确证（knock-out, siRNA, antisense, antibody等），高通量筛选，(化学药)新药合成，体外活性（纯化酶或细胞），pk, 动物模型的选择和建立, 药物筛选(药效试验), 毒性试验(长毒急毒遗传毒生殖毒等), formulation, 确定最有潜力的1个或几个candidates FDA 或SFDA申请进入临床。这时候一看公司账户， 4000千万美元已不知去向（业界平均花费）。
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请问一下，为什么ＰＫ在动物模型的选择和建立之前做？
没有基本的pk参数
你打算如何设计模型的给药剂量和频次？
甚至于采取哪种给药途径
正确的选择原则应是能predict in human，但最常见的做法是选择最灵敏的模型以便看见药效。这种掩耳盗铃的做法不知烧了投资者多少钱，但造就了很多managers。
=====================
现在想象,的确是这么回事,点拨一下好多了!
不管什么药效模型，先做大鼠PK。做药效时也要检测血药和靶点器官浓度。
呵呵,感谢.
学习中，高手如云啊！希望讨论继续！作为一个新药研发者，对新药临床前研究应该十分熟悉，可是现在的高校教出的学生却是一无所知，真是悲哀！我是深受其害啊！
这样的帖子应该顶！
顶贴!
希望更多的战友能够参与讨论.
还疑问:有哪位战友能有一份新药研发的具体步骤?比如从体外试验开始,如何选模型,如何选剂量,做什么类型毒性(或者如何做毒性试验)，一步一步是如何推进的?
还有哪位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
学习中！
学习中！
有那位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
本人正想解决这样的问题,请教了.
学习中，虽然还没有涉及这方面的工作，但学学有好处！！
有那位战友能详述药效==药代(毒代)==毒性这三者之间的具体联系和相互参考依据.
本人正想解决这样的问题,请教了.
AUC (systemic exposure) is the key!
感谢SBC123老师的经验之谈
if you really want to be an expert in drug R&D management, it is true that it takes more than 15years for the objective. you can read an english paper regarding the process of modern drug R&D. from the table in the paper, you may know how complicated it is.
Reference:
Brown D., Rediscovering the sweet spot in drug discovery. Drug Discovery Today, 8. 1067-1077
after Pfizer has been successful in drug R&D pipeline in the past 15years, experience of introducing PK in very early stage drug R&D was summarized and now most drug companies use the techniques to exclude compounds without suitable bioavailability and half life. combining other technologies, such as CYP450 enzyme studies, people may know the drug like-properties of compounds.
first thank blueskychina for your wonderful answer!
CYP450 study is actually a in vitro counterpart assay just like in vivo pharmacokinetics to be used to determine the half time, stability, metabolism, and others of the compounds. but in most time, in vitro data are inconsistent with in vivo data yet.
I am reading some papers about phase I clinical cases to see how to design a tolerated study, in order to better design a MTD study in preclinical. As far as I know, MTD has not a exact or specific definition used for all drugs under development. that is, MTD may be defined as a standard in A study, but it can also be defined as another in B study. furthermore, what the standard of MTD says in some study need to be decided by people. how hard it is to make a suitable design.......
才踏入这行
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感谢各位前辈的经验之谈^_^