上海浦力膜制剂辅料科技合作公司 沈慧凤

我国医药行业十五期间的发展方向是：加快由医药大国向医药强国的目标迈进，发展重点是着重于内涵发展，着眼于技术创新和提高水平提高质量。我们既要重视创新药物开发，也要重视仿制药物的再开发和老产品的改进，做到“仿中有创，创中有仿，仿创结合”。提高医药产品竞争力，这是切合中国国情的指导方针。近数十年来，发达国家十分重视药物制剂的剂型革新和创新工作，发展迅速效果显著，特别是划时代的DDS类制剂仍在不断取得重大突破，与制剂唇齿相依的各种剂型辅料因此也层出不穷，日新月异。可见新剂型研究推动了新辅料的开发，而新辅料的开发及应用又促进了新品种新剂型新工艺的大量发展，因此对于辅料应用研究是发展制剂的核心，也是制剂创新的核心。

近年来国内注重新型辅料开发并进行大力推广应用，其重视程度是历史上空前的，上至领导，下至制剂厂、辅料厂、科研单位、大专院校，共同进行应用推广研究，使国内制剂从品种、剂型、质量工艺等方面取得了显著提高。但由于长期以来我国制剂科技水平与国际医药技术水平差异较大，因此必须加大辅料应用推广力度，经常进行国内医药行业的辅料应用技术交流，这将是在医药发展新形势下以及我国即将进入WTO经济一体化的前夕，制剂行业主动抓住机遇自我发展的一个重要举措。

一.药用辅料与缓控释制剂：

当前口服药物制剂仍是主要的给药剂型之一，深入研究口服新剂型能提高药物疗效，减少不良反应，顺应病人服用方便，不仅是开展临床药学研究的迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有主要意义。近年来缓控释制剂随着高分子材料发展，促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。口服缓控释制剂剂型有十几种，如骨架型、包衣型及缓释小丸，胶囊，多层缓释片，磁性药物缓释，药树脂缓释等。

1. 骨架型缓释制剂（特别是片剂）：

多数可用常规的生产设备和工艺制备，机械化程度高，成本低质量稳定。根据药物的理化性质、药效学参数等可选择和调节适宜的骨架材料和制备工艺，较易达到质控指标并有较好的重现性。
 
⑴不溶性骨架缓释片： 以水不溶或水溶性极小的高分子聚合物及无毒塑料等为骨架材料制成的药片进入消化道，消化液渗入骨架微孔孔道，使药物溶解。药液可通过孔道扩散释出，影响此种制剂释药的主要因素是药物的溶解度、骨架的孔径、密度与孔道的曲率等，改善骨架的组成可调节释药速率。此种技术主要依赖于骨架材料控制药物的扩散，由于难溶性药物的骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。制备水不溶性骨架材料缓释片工艺方法极多。常用材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树酯类、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。

⑵溶蚀性骨架缓释片： 此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀、PH值、消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有PVP、微晶纤维素、PEG1500 、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性剂等。制备工艺方法应用凝结法和水分散法。

⑶亲水凝胶骨架缓释片： 此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简便。将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道遇消化液膨胀形成凝胶，使释药时间延长，此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、PH值及蠕动速度影响较小。

亲水凝胶骨架材料可分四类： 纤维素衍生物：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等； 非纤维素多糖类：壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖等； 天然胶类：海藻酸钠、琼脂、角义菜胶、瓜耳树胶和黄耆胶等； 乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等：聚乙烯醇和聚羧乙烯934、974、971等。

以HPMC产品有美国药典为Methocel K型（K 4M , K 15M , K 100M 等）日本信越公司产品有Metolose SR(HPMC2208符合美国药典) 、Metolose 90SH(4000SR及100000SR)都可选择应用。另一类型为丙烯酸聚合物类，以Carbopol为代表，已收载在美国、英国药典，为新型的缓释高分子材料。因Carbopol分子量极大，是溶胀迅速的多用途高分子材料，广泛用作增稠剂、助悬剂、凝胶剂基质，生物粘附材料等。制备工艺有干挤压法或直接压片法，湿法制粒等。湿法制粒方法必须采取高速搅拌制粒法或以Carbopol与其他亲水性材料组合制粒，以达到缓释作用。另一种工艺可将Carbopol颗粒外加，结合干法及湿法制备工艺特点，既保证了制粒的简单易行又保持了Carbopol原有的性质。

我公司曾以硝基呋喃妥因及烟酸片应用Carbopol制备缓释片，经体内外测定符合缓释制剂要求。

⑷胃内滞留片 该技术为片剂滞留于胃中延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度的片剂。其具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片。其片剂系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力学平衡系统的一种制剂，又称胃漂浮片。

胃内滞留片具以下特点：

①片剂接触胃液后于体温下在表面水化形成凝胶屏障膜并膨胀保持原有片剂形状；②片剂的组成利于在胃内滞留；③主药的性质、用量、赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性，能缓慢溶解扩散，能在胃内维持较长时间，一般能达5-6小时；④药物活性强、剂量范围小；⑤药物在酸性条件下稳定，且易于在酸性条件下溶解吸收的药物，如诺氟沙星、地尔硫卓等；⑥胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁等；⑦胃部治疗药物，如某些药物通过抑制胃粘膜上的幽门弯曲菌而发挥治疗胃肠炎的作用，如呋喃唑酮；⑧在胃肠道上持续吸收，如在小肠上部最佳吸收为B2等；⑨半衰期短，其他缓释方法还不能满足该要求的药物。

骨架材料可利用亲水胶体骨架片材料中的一部分。通过形成胶体屏障膜，滞留于胃内，以能控制片内药物的溶解、扩散的速率。一般高粘度的亲水胶体，密度小，膨胀体积大，利于片剂滞留于胃内。最好使用干粉末直接压片工艺，材料有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，也有用PVP与PVA联合，或HPMC、PVP与PVA合用材料，还可加蜡类溶蚀性轻质材料。例如地西泮胃内漂浮控释片。原料 15克 ，乳糖 65克 ，甘露醇 24克 ，CMC 105克 ,HPMC 55克 ，PVP 15克 ，MC 76.6克 ，单硬脂酸甘油酯 29.4克 ，滑石粉 8克 ，硬脂酸镁 5克 ，粉末直接压片。

⑸生物粘附片

粘膜粘附给药几个特点：
A. 定位给药，可以局部给药，也可有全身作用。
B. 避免肝脏首过效应
C. 增加药物吸收
D. 提高药物在胃肠道中的滞留时间
E. 保护活性药物不受消化液影响

粘附片的临床应用，有局部作用的，也有起全身治疗作用的。口服胃肠道粘附片，如氯噻嗪为研究药物，可延缓胃的排空，能显著影响药物的生物利用度。6小时后90% Carbopol与白蛋白仍在胃中，说明该系统满足维持与生物粘膜接触的要求。生物粘附制剂起到粘附和缓释两个特性，材料与粘膜在生物吸附时链相互穿透，提高粘液粘度。在界面之间形成次极化学键，包括范德华力、疏水键、氢键等，使二者紧密结合在一起。粘液起到连接粘附材料与粘膜的作用，其主要组成是糖蛋白。凡是能使糖蛋白的结构、电荷等发生改变的因素，就会对粘附性产生影响。口腔粘膜粘附片国外已有很多品种上市，国内也有“意口贴”制剂上市，得到很好的社会及经济效益。

应用材料：

A. 聚丙烯类Carbopol/Carbomer,polycarbophil等
B. 纤维素类HPC、HPMC等
C. 胶类包括瓜耳胶等
D. 其它类PVP、聚氧乙烯甲基酰胺、海藻酸盐。

2. 包衣缓释制剂 包衣缓释制剂系选用一种或多种混合包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等包衣，控制药物扩散和溶出以延缓药物的释放速率。随着不同材料及药物性质可以采用不同的处方和工艺。

⑴微孔膜包衣缓释制剂 微孔膜包衣缓释制剂在胃肠道的环境条件下（如PH值和酶浓度等因素）对释药速度影响较小，胃肠道的消化液可通过微孔进入制剂内溶解，药液继而又通过完整的膜向外扩散。将水溶性膜或膜致孔剂与水不溶性薄膜包衣材料的混合溶液对含药小丸、颗粒或片剂等包衣后，遇体液则致孔剂和可溶性膜材料从包衣膜上溶出，使不溶性膜材料包衣膜上留下微孔，膜内药物便可以此微孔向外扩散，如氨茶碱包衣缓释片。基本释药性能不受体外溶出PH介质影响。 常用微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯酸树脂等。其中可加入可溶性材料如微粉化糖粉、甲基纤维素、PEG等，作为膜致孔剂，用以调节释药速率。如甲基多巴颗粒包衣后，再加入微晶纤维素、淀粉或低取代羧甲基纤维素钠制成缓释片，在人工胃液或人工肠液中缓释性能良好。

⑵肠溶性包衣缓释制剂 肠溶性膜材料可抗高湿度、渗透性及稳定性可采用CAP、HPMCP、聚丙烯酸树脂，肠溶型Eudraget L或Eudraget S、国产II号丙烯酸树脂及III号丙烯酸树脂等。即可用水分散体包衣，控制包衣厚度也可调节释药速率。

以不溶于胃液且不溶于7以下的阳离子高分子聚合材料包衣制成口服缓释片或颗粒，可将药物特定释放在结肠部位。如5-氨基水杨酸或其酯、泼尼松或其酯、消炎痛、布洛芬或治疗肠炎、结肠炎、节段性回肠炎等疾患的药物，采用此种缓释制剂可有效地治疗结肠疾病。

⑶缓释胶囊 缓释胶囊通常使将药物制成不同包衣厚度的小丸、颗粒和微囊等，加入适量的辅料填充入硬胶囊内即制成缓释硬胶囊剂。也可将药物溶于或混悬于不同的溶剂或与不同的辅料骨架材料混匀填充入软胶囊内制成缓释软胶囊剂。还有肠溶缓释胶囊和具有释药孔的缓释胶囊等。美国礼莱制药公司制备了“达而丰”薄膜包衣片及其它混合粉末的胶囊剂。还有其它制药公司生产了一种控释硬胶囊，内装5种不同释药速率的盐酸可乐定薄膜包衣片。

⑷小丸脉冲释药系统 该技术采用包衣，溶出和突发释放机理相结合的口服定时释放包衣药物。小丸包衣提供了两种调节释药时间的方法。

①将水溶性聚合物与不溶性、水可渗透的包衣材料混合作用。此种水不溶聚合物系肠溶包衣聚合物型，仅在特定的PH值之上开始溶解，这可防止该聚合物在胃内溶解。当小丸到达肠内，PH值升高，该聚合物开始溶解减弱膜包衣隔离。故可在预定时间内弱化膜张力而大爆裂。改变包衣材料中水溶性和不溶性材料的比例和包衣厚度，可更好控制膜破裂时间和可靠性。如纤维素衍生物、丙烯酸树脂、Eudraget RL或Eudraget RS型。渗透阻滞材料如脂肪酸蜡和硬脂酸镁的脂肪酸盐。

②调节释药的方法是在包衣材料中掺入降低包衣膜渗透性的材料，含有溶胀剂的小丸通过降低水流入内的速率，从而降低溶胀速率，延长和控制膜破裂时间。溶胀剂可包括：交联PVP、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和预凝胶淀粉。水可渗透和水溶性膜形成剂包括肠溶性聚合物、CAP、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、HPMCP、HPMC和PVP。

二. 药用辅料与速释制剂 近年来速释制剂发展较快，不仅服用时不需用水，又有利于儿童及老年用药且具药效快、生物利用度高等特点，尤其是美国及日本市场将迅速发展。国外应用冷冻干燥法等制备速溶制剂但由于国内可溶性辅料及设备发展不够迅速，因此选择性地利用现有材料及生产设备可考虑以下几种技术。

微粒载体技术 美国富滋技术公司开发布洛芬、扑热息痛、喹诺酮类抗生素、止吐药和中枢神经系统药速溶于口腔内的新制剂。此技术以剪切成型的糖类、多糖类基质或其它载体初结晶，与药物等添加物混合形成可压性微粒后直接压片，采用微粒载体可克服小剂量药物混合不匀，大剂量药物流动性和可压性差的缺点，应用较小压力即可压片。

药物预处理技术 将药物用水分散性粘合剂（HPMC、HPC、可压性淀粉等）混合包裹后与纤维素类溶胀剂、易溶性多醇类和水溶性稀释剂混匀，直接压片。 药物应用微囊技术包裹药物，添加甘露醇、山梨醇等易溶辅料制成口服释药系统，片剂不需咀嚼或服用水即可快速溶于口内。还有速溶化咀嚼片等。

分散片技术 在水中迅速崩解崩解成均匀混悬液，美国药典规定在100ml 19~21℃ 水中崩解时限3分钟。由于服用方便，成品可置水中分散后口服或吞服、咀嚼和含吮服用。制备工艺同普通片剂，不需特殊生产设备，生物利用度高。因此受到国内外的重视。国外除美国药典收载外还有较多品种已研究成分散片。普罗帕酮、环扁桃脂、硝苯地平、降血脂药、吉非贝齐、西米替丁、赛庚啶、消炎镇痛药、替诺昔康、茶碱等。

分散片应用辅料：

崩解剂：羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠5-17%，PVPXL等
稀释剂：微晶纤维素、乳糖、HPC、预胶化淀粉、干淀粉等及其混合物
润滑剂：滑石粉、富马酸硬脂酸钠、硬脂酸盐等
抗粘剂：胶态二氧化硅
甜味剂：阿水帕坦（aspartame）1.6% 矫味剂或香料：1.4-12.5% 矫味剂：糖精钠、甘露糖醇、山梨糖醇

分散片处方举例：

组成               含量（mg）             比例（%）
氟西汀盐酸盐        20                    6.7
羧甲基淀粉钠        50                    16.66
乳糖               123                    40.97
L-HPC              75                     25
糖精钠              2                     0.67
薄荷香料            30                    10.0

三. 药用辅料与中药制剂发展

今天中成药及天然药物制剂将再创辉煌，目前国产化学药品中97.4%是仿制品，被世界权威部门认可的品种十分有限。加入WTO后仿制国外一个专利新药我们就要支付外方4-10亿美元，要买断一个专利新药的生产许可证需要500-600万美元。面对这重大市场挑战，中成药、中药及天然药物制剂迎来了新的发展机遇，而药物辅料在中药制剂新品种、新剂型及质量改进等开发工作上将促进发展中药制剂现代化。 虽然目前中药制剂应用新辅料还较慢，但受新药制剂现代化的影响并随着中药本身“纯化”的进展，剂量逐步减少，应用新型辅料使剂型及品种质量不断改进，将会得到更大的社会及经济效益。

1. 中药制剂崩解性改善 中药口服制剂如片、胶囊、水泛丸、密丸等均存在着崩解较慢的问题，因此选用较优异的、合适的崩解剂是提高质量的重要方面。

1) 膨速（DST） 该产品于美国FDA及国内卫生部注册，为羧甲基淀粉钠，由台湾永日公司生产。该产品经多年中西药应用，质量稳定，崩解效率显著，已受到市场确认。DST已应用于片、胶囊、丸、微丸颗粒冲剂等，经国内医药制药厂应用，已逐步推向全国市场。应用品种100余种，如金水宝片、肝泰片、抗菌素类、银杏片等。

DST应用方法：制剂使用量为2-10% 加入方法：可适用于粉末直接压片。湿制颗粒内加或外加，或混合应用后压片等。DST对疏水性原料效果极佳。如氨苯砜片仅用1.5%溶出达100%。阿司匹林片加3%溶出2分钟达100%；而不用DST70分钟仅溶出80%。中药银杏片应用3%，崩解减少到5分钟。

2) L-HPC低取代羟丙基纤维素 该辅料经多年于中西药应用，具有粘结及崩解双重性能，对成型硬度不够理想的制剂可增加硬度及崩解度，其用量为2-10%，可应用于片、丸等中药制剂。牛黄脑清片原崩解65分40秒，加入L-HPC5%，崩解改善为35分。

2. 薄膜包衣在中药固体制剂上的应用

薄膜包衣是五十年代发展的新的包衣工艺，具备较多优点特别是增加抗湿能力并能通过多种材料，达到胃溶、肠溶及制备大量缓释剂型等，因此近年来发展迅速。尤其是药用高分子材料的飞速研究开发促进了该技术的发展。国内自60年代开始由上海医药工业研究院研制薄膜包衣材料及推广包衣工艺已达40年以上。对合成药、生化药，各种中药等在近年来应用高分子材料使内在质量及外观、抗湿型、体积减少，服用方便，得到了市场的认可。许多生产厂应用薄膜包衣制剂得到了出口东南亚国家及美国等国家。近年来该技术受国家科委的委托，已被列入八五、九五国家重点科技推广项目。因此上海医药工业研究院成立了全国唯一的专业制剂辅料科技公司，经8年的推广应用，于2000年在原有华康药用辅料应用技术开发公司及华元医药华工科贸公司基础上扩大成为上海浦力膜制剂辅料科技合作公司，以利于进一步将药用辅料及捷彩薄膜包衣推向国内外医药市场。8年来经过与国内医药行业的大力协作，已经使“捷彩”薄膜包衣预混剂从质量及产量均有很大的发展。

近年来传统糖衣片已开始被薄膜包衣片所取代，在国内首次应用于首乌片、牛黄解毒片、羚羊感冒片、补脾益肠丸、胃复春片、强肾片、复降片、丹参片以及各种丸剂、颗粒剂等。如首乌片、三鞭丸、益寿调脂片、冬令草片等均有出口国外市场。因此在改进中药制剂质量方面薄膜包衣技术已经得到一定的效果。

药用辅料应用于中药制剂特别是固体制剂从剂型开发及品种开发将有较广阔的前景。如中药缓释制剂，中药速溶制剂，中药咀嚼片等均有较多研究内容。

讨论：

1. 药用辅料在药剂领域占有较重要的地位，对于新药、新剂型、新品种开发起着有力的促进作用。因此开发国内需要的药用辅料及加强适合国内条件各种辅料应用研究工作，将是目前主要的科研内容。其可以带动开发一批产品开发尤其对中药制剂的应用新辅料将有深远的意义。

2. 药用辅料发展将是生产专业化，品种系列化，对优良的缓控释材料、无毒高效的透皮促进剂、靶向制剂材料、无毒高效药物载体与适合多种药物制剂的复合材料等，将是药用辅料研究与开发重点，药用辅料快速发展将在新药新剂型中发挥更大作用，并能为医药工业取得更大的社会效益和经济效益。