本人现有一化3.1类项目，已经完成临床研究，准备申报生产，现有如下问题需要明确，恳请大家赐教：
1、原料药申报临床时，合成工艺多步采用柱层析（zjt1～zjt9-产品），由于工业化困难，现在购买中间体（eg.中间体5）作为起始原料，并改变工艺增加一个中间体，去掉柱层析（即：zjt5、zjt6、zjt7、zjt8、zjt9、zjt10、产品）。本品在临床前已经完成工艺路线优化，但是未到国家局备案。如此申报生产资料8号如何写？
2、由于原料工艺变更，相应质量研究是否需要对比研究（如何做对比，是否需要按照原工艺合成一些小样做对比？)？是否需要重新做方法学（eg.溶残、有关，而含量和炽灼残渣等不需做方法学验证，只写检验方法与结果）
3、报生产（14号资料）是否一定需要提供24个月长期稳定性样品和图谱呢？如果只需要提供6个月加速和长期，那是否说明：不一定需要用临床样品做稳定性，重新做三批样品放样是否可以（报生产前只需要完成6个月加速和长期）？
4、制剂中由于扩大生产，需要调整润滑剂比例，由1g减少至0.5g（100片），工艺不变。8号资料是否需说明润滑剂变化的理由？
5、制剂10号资料是否需要重新做含量、有关、溶出度方法学？（原料工艺变化和制剂辅料比例变化），其他（如鉴别）是否只要填写检验记录即可？
6、制剂14号资料，是否必须提供24个月长期稳定性资料？可以提供到申报生产时的6个月加速和长期6月资料？
7、申报资料是否需要提供临床批样品的相关资料？如检验结果（12号）、稳定性（14号）、工艺资料（8号、原料和制剂）等。
工艺变化了，很可能要求重新做临床。个人建议资料越详细越好，并需提供与原产品的对照资料，争取不做临床试验。
估计肯定是用报产工艺做的临床样品吧。呵呵。

这里的最大困惑是：企业没有按国家局批准的临床的工艺制备原料和制剂，这种变更是否需要先经过国家局认可或审批才能进行更改，尽管后期（报产过程）做全面的质量研究或比对研究。
这需要根据产品实际情况进行系统性评价。如果工艺变化涉及产品质量，应对产品质量情况进行必要的研究和比较，如果能证明变更后的产品在各个方面与原来一致，可以免变更后的制剂的生物等效试验，否则要加做生物等效，甚或临床验证。