SFDA于2007年08月10日发布了《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》(国食药监办[2007]504号)，要求对注射剂的工艺和处方变更情况进行核查，“对药品生产企业经过充分的研究和验证而改变药品生产工艺和处方，且产品质量能够得到保证的品种，各省局应要求生产企业按照相关规定提交药品注册补充申请。”
估计大家都在做该项工作，我想下一步可能会轮到固体制剂了。按《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（送审稿，替代《化学药补充申请技术指导原则》(第二稿草稿)），固体制剂的工艺和处方变更很可能要做生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究，还涉及到药物的水溶解性、通透性（Permeability）的测定和体内/体外相关性研究。
在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的附录一和美国FDA的The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance中，简单描述了水溶解性的测定方法，但对通透性的测定和体内外相关性研究则只提供了一些方法概念。有谁知道这两个试验怎么做？
附件是收集的2个国内关于变更方面的资料：
《工艺变更指导意见》
《生产工艺变更问答》
工艺变更.rar (210.94k)
再发一个《工艺变更研究补充申请技术指导原则》（2007年版）讨论稿
工艺变更研究补充申请技术指导原则.rar (6.89k)
对于片剂来说体内外相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究,这个可以参考日本的“药品品质再评价工程”。
其目的是：保证口服固体制剂对于不同患者均有较高的生物利用度；使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。
其内容是：通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求来提高体内、外的相关性，推动制剂研究。
其手段是：通过全面、细致的体外溶出度试验研究，对药品的内在品质、有效性及安全性进行评价。
试验概要
试验条件
装置：日本药局方一般试验法溶出试验法<6.10>第二法转浆法，使用沉子
试验液量：900ml
温度：37℃±0.5℃
转速：50rpm
试验液
①pH 1.2：日本药局方试药/试液溶出试验第1液（标准液）
②pH 4.0：醋酸/醋酸钠缓冲液（0.05mol/L）
③pH 6.8：日本药局方试药/试液溶出试验第2液
④ 水 ：日本药局方精制水
试验回数
各个试验液条件下，每个批号试验回数n=12
试验液采集时间
①pH 1.2：5、10、15、30、45、60分钟
②pH 4.0：5、10、15、30、45、60分钟
③pH 6.8：5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟
④ 水 ：5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟
结果的判定采用f2相似因子法,来源于2006年11月24日 药食审查发第1124004号 厚生劳动省医药食品局审查管理课长《关于对仿制医药品生物等效性试验导则等的部分修改》 附件1《仿制医药品生物等效性试验导则》中用来判断仿制药和原创药一致性的。
相关性判定的中文翻译稿
3.3.2 相似性判定标准
根据2006年11月24日 药食审查发第1124004号 厚生劳动省医药食品局审查管理课长《关于对仿制医药品生物等效性试验导则等的部分修改》 附件1《仿制医药品生物等效性试验导则》。
制定以下判定标准
① pH1.2的试液
标准制剂在15分钟之内平均溶出率为85%以上，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●试验制剂在15分钟以内的平均溶出率在85%以上,或者在15分钟里试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±15%的范围之内。
②pH4.0的试液
标准制剂在15～30分钟时平均溶出率为85%以上，故判定方法与pH1.2的试液相同。
③pH6.8的试液
标准制剂在30分钟之内平均溶出率达不到85%以上，在60分钟 (平均溶出率达到最大的试验时间)＊时平均溶出率也达不到50%，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●在8.4分钟 (达到标准制剂在60分钟时平均溶出率的1/2溶出率的时间点) 和60分钟这2个时间点，试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±9%的范围之内，或f2函数＊＊的值在53以上。
试验制剂在8.4分钟时的溶出率(%)＝d1＋(d2－d1)×(8.4－t1)/(t2－t1)
t1：临近8.4分钟的采集时间(5分钟)
t2：刚过8.4分钟的采集时间(10分钟)
d1：5分钟时的溶出率(%)
d2：10分钟时的溶出率(%)
④水试液
标准制剂在30分钟之内平均溶出率达不到85%以上，在120分钟 (平均溶出率达到最大的试验时间)＊时平均溶出率也只有50%以上而达不到85%，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●在10.3分钟(达到标准制剂在120分钟时平均溶出率的1/2溶出率的时间点) 和120分钟这2个时间点，试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±12%的范围之内，或f2函数＊＊的值在46以上。
试验制剂在10.3分钟时的溶出率(%)＝d1＋(d2－d1)×(10.3－t1)/(t2－t1)
t1：临近10.3分钟的采集时间(10分)
t2：刚过10.3分钟的采集时间(15分)
d1：10分钟时的溶出率(%)
d2：15分钟时的溶出率(%)
⑤f2函数的算法（pH6.8的试液和水）
pH6.8的试液和水试液在标准制剂平均溶出率达到最大的时间＊ (pH6.8的试液: 60分钟, 水试液:120分钟)时，标准制剂的平均溶出率均达不到85%，因此，在达到标准制剂60分钟以及120分钟平均溶出率的85%左右的适当时间点Ta 及3Ta/4，2Ta/4，Ta/4 ，求出标准制剂和试验制剂的平均溶出率，按下式算式求出f2函数。
●pH6.8的试液以23.0分钟、17.3分钟、11.5分钟和5.8分钟为对比时间点；水试液以25.6分钟、19.2分钟、12.8分钟和6.4分钟为对比时间点
＊可将导则中规定的时间(360分钟)设置为对比时间点，可力洛片4的溶出率在达到稳定状态之后表现出下降的趋势，因此，将溶出率达到最大值的时间点作为对比时间点。
＊＊关于f2函数的求值方法和溶出率对比时间点参阅 仿制医药品生物等效性试验导则 附录1.
f2函数和溶出率对比时间点
对于片剂来说体内外相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究……
老老实实去看通用药研发手册HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL GENERIC DEVELOPMENT , 两个部分都仔细看，尤其 PART 1 的第16章。论述的非常详细，而且有例子。
对不起,我看错了,我提供的资料只能用于片剂来说体相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究
再发一份关于仿制药品免除体内生物等效性研究的资料，同时也wangtao站友的提示
仿制药品的生物豁免.pdf (204.86k)
Critical Manufacturing Parameters Influencing Dissolution
uring Parameters Influencing Dissolution.part1.rar (287.0k)
Critical Manufacturing Parameters Influencing Dissolution
uring Parameters Influencing Dissolution.part2.rar (286.1k)
Overview of Workshop: In Vitro Dissolution of Immediate Release Dosage Forms: Development of In Vivo Relevance and Quality Control Issues
n Dissolution of IR Dosage Forms; IV Relevance.pdf (57.82k)
In vitro - In vivo Correlation: From Theory to Applications
IVIV Correlation; From Theory to Applications.pdf (233.19k)
发几个培训资料供参考：
Overview of Dissolution for BA/BE
Permeability Classification… In vitro and in situ methodology
Bioequivalence Harmonization and International BioWaivers
WHO guidelines on interchangeability and BCS
http://bebac.at/Lectures.htm，这个要特别推荐，是一个做生物等效性和生物利用度研究的咨询公司网站，网站上有欧美现行指南（包括 ICH, WHO, EMEA, FDA 以及丹麦、加拿大、日本、南非、澳大利亚、新西兰、印度……等等国家的相关指南）链接、培训ppt（pdf 文件）和论坛等。附件是其指南网页的备份（另：at是奥地利）。
http://www.absorption.com/是另一家做生物等效性和生物利用度的公司，不过没有什么文献提供，连一个报告模板也要电邮索取。
BE_BA Regulatory Guidance.rar (42.54k)
实际工作中，一些口服制剂能查到日本文献，http://www.nichiiko.co.jp/其中就有不少pdf文件给出了其药物在不同介质中的溶出数据，
来自http://www.absorption.com/的文件:
Module 1: Overview of Drug Development
Module 4: PK Bioanalytical Studies
BCS Overview & Flow Chart.pdf (179.09k)
国家食品药品监督管理发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（不知道为什么有“（一）”，是不是还有（二）、（三）……？；虽然是正式发布，但首页却没有编号。）
http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html
附件下载：http://www.sda.gov.cn/gsjz08242/gsjz08242.rar
但怎没有关于生物制品工艺变更的相关内容呀？不知那位大侠可否分享？
可以分享通用药研发手册HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL GENERIC DEVELOPMENT中和制剂有关的完整章节, 不胜感激
看看PDA的培训资料（26.3MB）：
Robert Baffi's Presentaion: Post-Registration Process Changes: Considerations for Comparability November 20, 2008
http://www.wccpda.org/Pages/Archives/Baffi's%20WCCPDA%20Process%20Change.ppt
http://www.wccpda.org/Pages/archivesE.html
估计大家都在做该项工作，我想下一步可能会轮到固体制剂了。按《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（送审稿，替代《化学药补充申请技术指导原则》(第二稿草稿)），固体制剂的工艺和处方变更很可能要做生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究，还涉及到药物的水溶解性、通透性（Permeability）的测定和体内/体外相关性研究。
在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的附录一和美国FDA的The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance中，简单描述了水溶解性的测定方法，但对通透性的测定和体内外相关性研究则只提供了一些方法概念。有谁知道这两个试验怎么做？
附件是收集的2个国内关于变更方面的资料：
《工艺变更指导意见》
《生产工艺变更问答》
工艺变更.rar (210.94k)
再发一个《工艺变更研究补充申请技术指导原则》（2007年版）讨论稿
工艺变更研究补充申请技术指导原则.rar (6.89k)
对于片剂来说体内外相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究,这个可以参考日本的“药品品质再评价工程”。
其目的是：保证口服固体制剂对于不同患者均有较高的生物利用度；使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。
其内容是：通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求来提高体内、外的相关性，推动制剂研究。
其手段是：通过全面、细致的体外溶出度试验研究，对药品的内在品质、有效性及安全性进行评价。
试验概要
试验条件
装置：日本药局方一般试验法溶出试验法<6.10>第二法转浆法，使用沉子
试验液量：900ml
温度：37℃±0.5℃
转速：50rpm
试验液
①pH 1.2：日本药局方试药/试液溶出试验第1液（标准液）
②pH 4.0：醋酸/醋酸钠缓冲液（0.05mol/L）
③pH 6.8：日本药局方试药/试液溶出试验第2液
④ 水 ：日本药局方精制水
试验回数
各个试验液条件下，每个批号试验回数n=12
试验液采集时间
①pH 1.2：5、10、15、30、45、60分钟
②pH 4.0：5、10、15、30、45、60分钟
③pH 6.8：5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟
④ 水 ：5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟
结果的判定采用f2相似因子法,来源于2006年11月24日 药食审查发第1124004号 厚生劳动省医药食品局审查管理课长《关于对仿制医药品生物等效性试验导则等的部分修改》 附件1《仿制医药品生物等效性试验导则》中用来判断仿制药和原创药一致性的。
相关性判定的中文翻译稿
3.3.2 相似性判定标准
根据2006年11月24日 药食审查发第1124004号 厚生劳动省医药食品局审查管理课长《关于对仿制医药品生物等效性试验导则等的部分修改》 附件1《仿制医药品生物等效性试验导则》。
制定以下判定标准
① pH1.2的试液
标准制剂在15分钟之内平均溶出率为85%以上，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●试验制剂在15分钟以内的平均溶出率在85%以上,或者在15分钟里试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±15%的范围之内。
②pH4.0的试液
标准制剂在15～30分钟时平均溶出率为85%以上，故判定方法与pH1.2的试液相同。
③pH6.8的试液
标准制剂在30分钟之内平均溶出率达不到85%以上，在60分钟 (平均溶出率达到最大的试验时间)＊时平均溶出率也达不到50%，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●在8.4分钟 (达到标准制剂在60分钟时平均溶出率的1/2溶出率的时间点) 和60分钟这2个时间点，试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±9%的范围之内，或f2函数＊＊的值在53以上。
试验制剂在8.4分钟时的溶出率(%)＝d1＋(d2－d1)×(8.4－t1)/(t2－t1)
t1：临近8.4分钟的采集时间(5分钟)
t2：刚过8.4分钟的采集时间(10分钟)
d1：5分钟时的溶出率(%)
d2：10分钟时的溶出率(%)
④水试液
标准制剂在30分钟之内平均溶出率达不到85%以上，在120分钟 (平均溶出率达到最大的试验时间)＊时平均溶出率也只有50%以上而达不到85%，因此，当试验制剂符合下列标准时，则判为与标准制剂的溶出表现类似。
●在10.3分钟(达到标准制剂在120分钟时平均溶出率的1/2溶出率的时间点) 和120分钟这2个时间点，试验制剂平均溶出率在标准制剂平均溶出率±12%的范围之内，或f2函数＊＊的值在46以上。
试验制剂在10.3分钟时的溶出率(%)＝d1＋(d2－d1)×(10.3－t1)/(t2－t1)
t1：临近10.3分钟的采集时间(10分)
t2：刚过10.3分钟的采集时间(15分)
d1：10分钟时的溶出率(%)
d2：15分钟时的溶出率(%)
⑤f2函数的算法（pH6.8的试液和水）
pH6.8的试液和水试液在标准制剂平均溶出率达到最大的时间＊ (pH6.8的试液: 60分钟, 水试液:120分钟)时，标准制剂的平均溶出率均达不到85%，因此，在达到标准制剂60分钟以及120分钟平均溶出率的85%左右的适当时间点Ta 及3Ta/4，2Ta/4，Ta/4 ，求出标准制剂和试验制剂的平均溶出率，按下式算式求出f2函数。
●pH6.8的试液以23.0分钟、17.3分钟、11.5分钟和5.8分钟为对比时间点；水试液以25.6分钟、19.2分钟、12.8分钟和6.4分钟为对比时间点
＊可将导则中规定的时间(360分钟)设置为对比时间点，可力洛片4的溶出率在达到稳定状态之后表现出下降的趋势，因此，将溶出率达到最大值的时间点作为对比时间点。
＊＊关于f2函数的求值方法和溶出率对比时间点参阅 仿制医药品生物等效性试验导则 附录1.
f2函数和溶出率对比时间点
对于片剂来说体内外相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究……
老老实实去看通用药研发手册HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL GENERIC DEVELOPMENT , 两个部分都仔细看，尤其 PART 1 的第16章。论述的非常详细，而且有例子。
对不起,我看错了,我提供的资料只能用于片剂来说体相关性研究也就是溶出曲线的相关性研究
再发一份关于仿制药品免除体内生物等效性研究的资料，同时也wangtao站友的提示
仿制药品的生物豁免.pdf (204.86k)
Critical Manufacturing Parameters Influencing Dissolution
uring Parameters Influencing Dissolution.part1.rar (287.0k)
Critical Manufacturing Parameters Influencing Dissolution
uring Parameters Influencing Dissolution.part2.rar (286.1k)
Overview of Workshop: In Vitro Dissolution of Immediate Release Dosage Forms: Development of In Vivo Relevance and Quality Control Issues
n Dissolution of IR Dosage Forms; IV Relevance.pdf (57.82k)
In vitro - In vivo Correlation: From Theory to Applications
IVIV Correlation; From Theory to Applications.pdf (233.19k)
发几个培训资料供参考：
Overview of Dissolution for BA/BE
Permeability Classification… In vitro and in situ methodology
Bioequivalence Harmonization and International BioWaivers
WHO guidelines on interchangeability and BCS
http://bebac.at/Lectures.htm，这个要特别推荐，是一个做生物等效性和生物利用度研究的咨询公司网站，网站上有欧美现行指南（包括 ICH, WHO, EMEA, FDA 以及丹麦、加拿大、日本、南非、澳大利亚、新西兰、印度……等等国家的相关指南）链接、培训ppt（pdf 文件）和论坛等。附件是其指南网页的备份（另：at是奥地利）。
http://www.absorption.com/是另一家做生物等效性和生物利用度的公司，不过没有什么文献提供，连一个报告模板也要电邮索取。
BE_BA Regulatory Guidance.rar (42.54k)
实际工作中，一些口服制剂能查到日本文献，http://www.nichiiko.co.jp/其中就有不少pdf文件给出了其药物在不同介质中的溶出数据，
来自http://www.absorption.com/的文件:
Module 1: Overview of Drug Development
Module 4: PK Bioanalytical Studies
BCS Overview & Flow Chart.pdf (179.09k)
国家食品药品监督管理发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（不知道为什么有“（一）”，是不是还有（二）、（三）……？；虽然是正式发布，但首页却没有编号。）
http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html
附件下载：http://www.sda.gov.cn/gsjz08242/gsjz08242.rar
但怎没有关于生物制品工艺变更的相关内容呀？不知那位大侠可否分享？
可以分享通用药研发手册HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL GENERIC DEVELOPMENT中和制剂有关的完整章节, 不胜感激
看看PDA的培训资料（26.3MB）：
Robert Baffi's Presentaion: Post-Registration Process Changes: Considerations for Comparability November 20, 2008
http://www.wccpda.org/Pages/Archives/Baffi's%20WCCPDA%20Process%20Change.ppt
http://www.wccpda.org/Pages/archivesE.html