FDA一般把变更分为三类：
第一类：微小的变更；不需要申报和批准；但是，必要时，需要写进年度的DMF UPDATE;
第二类：需要给FDA备案的变更，但是不需要批准；在提交文件后30天后，如果FDA不提出反对意见，变更可以自动生效；
第三类：需要提交文件并由FDA批准的变更。
（1）第二类和第三类有时候不容易区别，可行的做法是先申请CBE，FDA提出异议并要求进一步资料时，在作为第三类变更。
（2）需要规定，第二类和第三类的变更需要通知有关的客户。即使是CBE，有时候客户也需要提交相应的文件。

变更控制

作者: yangjiaoai 发布日期: 2006-8-14 查看数: 72 出自:

质量管理核心文件
变更控制标准操作规程
一、目 的：为涉及生产产品的任何技术变更提供申请和审批的程序。
二、适用范围：适用于产品生产过程的任何技术变更：涉及包括最终成品在内及其前的生产制造步骤的场所、规模和设备的变更；原料，包装材料、中间体和成品的质量标准/分析方法的变更；涉及从开始到最终成品的生产步骤制造工艺的变更。
三、责 任 者：QA经理。
四、正 文：
1 说明:质量是由生产过程和质量控制程序的一致性来保证的。已建立的制造过程和/或质量控制程序中的任何一点偏差，都会影响产品的质量和/或纯度。因此任何一种变更，不管是为符合外部的要求(如：政府法规的要求，原材料或包装材料的缺乏等)还是为符合内部的要求(如：为提高收率，节约成本，简化操作等)都必须严格控制。
2 变更的分类
2.1重大变更: 是指工艺过程、制造步骤、原料、溶剂、操作程序(如原材料配比的变更)等的变更；对已建立的原辅材料、包装材料、中间体和成品质量标准/分析方法作重大的增补、删除或修改、已列入正式技术文件中的原材料供应商的变更等的变更。
2.2次要变更: 是指非关键工艺条件和参数的变更，加料顺序、批生产规模及仓储条件，仪器校验程序的变化、生产设备清洗后残留量测试程序和标准及标签变更等的变更。
3 变更的类型
3.1 场地、生产规模和设备的变更
场地变更包括公司生产现场地点变更；或转移一个已经存在的制造工序到一个被批准用于进行其他制造工序的设施内。规模变更包括批量的增加或减少。设备变更包括增加或更换新设备。
3.2 质量标准/分析方法的变更：内容包括：
a 提高接受标准。
b 用改进的方法替代现有的分析方法。
c 只是用改善分析方法来改进质量标准。
d 放宽接受标准。
e 去除一项测试。
f 用新的分析方法替代已经存在的分析方法，但并不是改进。
g 供应商或物料，试剂，溶剂的级别变更导致的质量标准的变更。
一般而言，如果质量标准的变更对后续中间体或是对成品的杂质概况或/和物理性能可能产生影响，必须进行评估。评估必须使用挑战质量标准变化的物料。例如，如果起始物料含量接受标准从98-102%放松到90-102%的范围，那么中间体或是成品等同性必须建立在使用起始物料含量最低的物料（例如90%）进行批生产。
一些质量标准的变更明显对下游的中间体或是成品的质量不会有影响，所以不需要等同性评估。例如：删除多余的测试（例如在常规使用了色谱分析含量时去除溶剂的熔点测试）；删除不再需要的测试（例如由于变更了起始物料供应商，某个杂质不再存在了，那么这个杂质的测试方法就不再需要了）；不重要的质量变更（例如试剂浓度的变更，但是在使用的时候需要稀释使用该试剂）。
3.3 制造工艺的变更：例如：
a 工序中的变更（如增加工序、去除工序、工序次序变动、在日常工作中重复一个现有的工序）。
b 增加或去除原料（如溶剂、起始物料）或辅助物料（如加工助剂）。
c 溶剂组份的变更（不是分析程序中的溶剂，那会在规格变更中讨论）。
d 操作条件（如温度、pH、反应物的化学计量、时间）的变更。
制造工艺的变更必须对中间体或成品进行测试，以确定杂质概况和物理性能的等同性。如果成品的杂质概况或物理性能不等同，仍想进行该变更时应考虑进行变更对药品安全性和有效性影响的评估（如杂质的确认、生物等效性研究）。
3.4 多项变更：是指那些涉及到上述描述的变更的各种组合。
4 变更的评估
变更的评估取决于该变更对药品的特性、剂量、质量、纯度和效力有无潜在的不良影响，因为这些因素可能关系到药品的安全性或有效性。制造方法的任何修改会带来造成对产品的物理性能或所出现杂质的量或性质产生不良影响的某些风险。一般认为，在靠近制造工艺的末尾作变更时，这种不良风险要比在工艺开始时的变更大。
对制造工艺中的一个给定的变更，可以通过比较变更前后的物料，并表明变更后的物料与变更前的物料相同（质量相同或更好）来进行充分的评估。若无法表明等同性，应考虑确认杂质、证明生物等效性和稳定性评估的有关测试。
除质量/纯度外，确定产品等同性的两个主要因素是杂质概况和物理性能。
4.1 杂质概况的等同性
制造上的变更对杂质概况的影响是通过测定现有杂质和新杂质的水准来评估的。在评估杂质概况时还应考虑残留溶剂和无机物的水准。一般方法是，制造变更后的可分离中间体在工艺后就必须评价杂质概况。如果可以证明一个可分离中间体的杂质概况在变更后和之前一致，产品的杂质概况可以认为不被变更影响。如果变更一致性不能在这个可分离中间体立刻证明，杂质的研究可以延伸到下个中间体，同样可以重复评估直到达到最终中间体。可能不是都有可能在最终中间体之前或是最终中间体步骤建立一致性。例如，可能没有足够的分析方法，不能开发分析方法，或是一些情况下历史数据不存在。当评价中间体的杂质不可能或是一致性不能在这些阶段建立的时候，可以用产品做测试。
一致性可以在任何一个单一的中间体或是产品的基础上建立。一致性不能建立在多个中间体结合的结果上。用于评估变更的分析程序应验证，并足以对现有和新的杂质在推荐的水平上定量。可能会要求开发新的分析程序。为此目的开发新的分析程序时，应提供验证数据的汇总。在比较变更前后的批号的杂质水准时应采用同样的分析程序。
应当将变更后的三个连续批号与变更前有代表性的三个或更多的批号的历史数据作比较来评价杂质的水平。变更前有代表性的批号是符合质量标准的生产规模的产品批号，或者符合质量标准的一个中间体成功的被用于后续的工序。杂质的评估通常应在制造后就进行。然而，可以用留样作比较，只要任何杂质的含量没有随时间而增加的趋势。
在给定的变更后认为杂质相当的条件是，对变更后连续三批产品作了评估，而且，每一批的测试数据表明：
a 在中间体评估中没有发现大于0.1%的新的杂质。
b 每一个存在的杂质均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下。
c 总杂质在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的上下统计限度以内。
d 每一个存在的残留溶剂均在规定限度内，若没有规定，则在历史数据的统计上限以下。
e 产品中新的残留溶剂不高于ICH指南残留溶剂中所推荐的水平。
4.2 物理性能的等同性
原料药一般只有两种物理性能，形态和颗粒度，对评估等同性是至关重要的。
在给定的变更后产品的物理性能可认为等同的条件是，如果变更后的三个连续批号的产品与变更前有代表性的三个以上的批号作了比较，而且每一批的数据表明：与规定形态的接受标准一致，或在没有接受标准时，分离出的同一形态或混合形态在历史数据的范围内，而且与颗粒度分布的历史数据一致。
5 总则
5.1公司内GMP的任何变更，不论次要或重大变更，在变更执行前必须得到质量保证部门的认可。对重大变更必须将批准的变更写入DMF/VMF和COS，报FDA（如果产品出口到美国）或EDQM（如果产品出口到欧洲）。
5.2任何一个技术部门都可提出变更申请，如制造部、质量控制部、工程部等。
5.3 所有提出的变更都必须填写“变更批准表“.
5.4 所提出的变更申请必须附有足够的支持文件和资料，如(并不限于)内部验证资料和有关数据、出版物、所引用的法律条文、立法机构的公告或支持需要进行变更的文件等。也可能要求递交标有所需变更处的现有文件的复印件，如：批记录、QC记录等，以便进行审核。
5.5所批准的变更必须用已批准的“变更批准表”通知生产现场。
5.6制造过程和QC控制中的重大变更也应递交给FDA（如果产品出口到美国）或EDQM（如果产品出口到欧洲）以获批准。
6详细程序
6.1当决定变更时，申请者必须填写“变更批准表”。
6.2申请者应详细填写“变更批准表”中“申请人姓名、部门、申请日期、申请变更内容、目前现状、申请更改理由”等栏目，然后将其递交给质量保证部门。
6.3质量保证部门应对提出的变更进行审核，必要时请相关部门会审。
6.3.1对制造过程或操作程序等的变更，如提出的变更是合理的，质量保证部门应安排有关人员做实验来评价此变更。所有实验数据和质量控制部门的分析结果应递交质量保证部门以作出接受/拒绝变更或进一步作中试/验证的决定。如决定验证，必须由合格的工作人员在已验证的过程/设备/仪表上对变更进行再验证，同时确定再验证的批数。如验证的结果符合预期的目标，将填写完整的”变更批准表”交质量保证部门。
6.3.2如需进行原料供应商的变更(原先已批准的供应商不能提供所指定的原材料，或因其他原因一定要重选供应商)采购部必须以书面形式提前六个星期报告质量保证部门经理。必须对新供应商进行审计，审计的具体操作见ZLGK024《供应厂家的质量评审规定》。新的供应商至少提供三个不同批号的足量样品交QC测试。如果原料样品质量不符合已批准的要求，则该供应商为不合格，需要找新供应商。如原料样品质量纯度符合要求，用现有的原材料作为对照，在实验室进行至少3次实验对原料供应商的变更进行判断。由此获得的成品/中间体的产量和质量均需彻底进行检查。实验必须做至最终产品以便作出一完整的评价。实验结束后所有的实验数据和QC测试的结果需递交质量保证部门。
6.4 质量保证部门接到流转的“变更批准表”后，组织相关部门对变更进行评估。
6.4.1 如果变更未被接受，提出异议的部门应在“变更批准表”中填写申请未被接受的理由。质量保证部门将复印一份留档，并负责将此表原稿退还给申请者。
6.4.2若变更被批准，质量保证部门将负责对该表进行编号（年份四位-流水号三位）。任何变更由质量保证部门负责将流转结束的“变更批准表”及其所有的支持文件送质量保证部门经理审批。
7一旦当变更被质量保证部门经理批准，质量保证部门负责复印分发变更批准表以通知相关部门，表示变更已获批准可执行。任何部门一旦收到质量保证部门发出的变更批准表，均应将其中的改变对照公司内部的相关文件进行审核，如发现需要对现行的技术标准、程序、文件等进行相应改变，则应按上述变更程序进行。
8 变更执行前，应对变更范围内相关人员进行充分的培训。当变更一被执行，与新的变更有关的过时的技术文件应当从现场移去。
9从变更所需而做的实验(中试生产/重新验证批)中获得的中间体和/或产品成品等样品应保留足够的量以便追溯和作趋势分析。制造过程中重大变更和对稳定性可能有影响的变更（例如重金属痕量的增加），变更后生产的第一批药品应当纳入稳定性测试计划，具体操作见ZLGK017《稳定性试验规程》。
10 试生产的或再验证批的样品在被最后处理前应贮于待验隔离区。
11 所有的变更都必须建立相应的文档，文档内容包括(但不限于)实验研究报告、实验原始数据、分析报告、放大批生产记录、重新验证批记录等报告。实验数据应包括原始记录，分析员的计算、原始的各种图谱等。所有的支持文件都必须由相关部门的主管或经理审核批准。技术变更文档由质量保证部门保存。
12 任何变更在批准之前不得实施。
13 附表
变更批准表
变更登记台帐

参考参考吧
感谢“manr”，但该文件有几处没有明确，提出来与大家一起讨论：
1、“适用范围”中没有提到2.1重大变更中的“已列入正式技术文件中的原材料供应商的变更”
2、“公司内GMP的任何变更，不论次要或重大变更，在变更执行前必须得到质量保证部门的认可。”“12 任何变更在批准之前不得实施。”该文件是否针适用所有的变更？是否所有的变更均要提出申请，变更的定义或者变更的分类不清，针对性的措施不清楚，可执行性差。
3、“变更后生产的第一批药品应当纳入稳定性测试计划，具体操作见ZLGK017《稳定性试验规程》。”没有明确变更后的成品放行原则，不知道在ZLGK017《稳定性试验规程》是否涉及到。
4、“5.3 所有提出的变更都必须填写“变更批准表“.”
“5.4 所提出的变更申请必须附有足够的支持文件和资料，如(并不限于)内部验证资料和有关数据、出版物、所引用的法律条文、立法机构的公告或支持需要进行变更的文件等。也可能要求递交标有所需变更处的现有文件的复印件，如：批记录、QC记录等，以便进行审核。”
该文件只提到“变更批准表”及“变更依据的提供”，但对于前期的活动没有纳入变更管理，如若要变更原辅料，一定需要大量的生产化验数据证明，这些活动均应纳入规范管理。
这是应用他人的文章，不好在上面乱改呢
这份文件算是我搜出的变更控制里比较详细的，比较注重理论，适用于原料药的变更，拿过来借鉴，我自己也改了很多。

1. “二、适用范围：适用于产品生产过程的任何技术变更：涉及包括最终成品在内及其前的生产制造步骤的场所、规模和设备的变更；原料，包装材料、中间体和成品的质量标准/分析方法的变更；涉及从开始到最终成品的生产步骤制造工艺的变更。”－－－－－

二、适用范围：适用于产品生产过程的任何技术变更：涉及包括最终成品在内及其前的生产制造步骤的场所、规模和设备的变更；原料，包装材料、辅料和溶剂、中间体和成品的质量标准/分析方法/供应商的变更；涉及从开始到最终成品的生产步骤制造工艺的变更；有效期或复验期的变更。