DXY菜鸟，自己写的一篇综述，关于优势结构（Privileged Structure）的，本人写的第一篇药化综述，希望大家看看，给点意见。啊！
优势结构及其在先导化合物发现中的应用
摘要：优势结构是药物化学领域日益重要的概念之一，是指可以对多种不同受体产生药理活性的结构片段。优势结构作为药物的基本结构骨架，可针对多个受体寻找先导化合物和候选药物，加速了新药研发的进程，在有药理活性的化合物发现中取得了一定进展。本文简要介绍了优势结构的概念、特征，并举例说明了优势结构的应用。
关键词：优势结构；苯并氮卓类；二氢吡啶类；
The Privileged Structure and its Application in the Discovery of Lead Compound
Abstract：The privileged structure is a very important concept of medicinal chemistry in recent years. The privileged structure is defined as a single molecular scaffold with a rang of different binding properties. The privileged structure can be used as a molecule framework to discovery novel lead compounds and candidates through variety biological receptors, therefore it can accelerate the approach of drug discovery, and it have already make progress in leads finding. In this article, the concept and characteristics of the privileged structure will be discussed, and introduction the application of the privileged structure.
Key Words: Privileged structure, drug discovery, benzodiazepines, dihydropyridines,
1. 引言
先导化合物的发现是新药研发的第一步，也是目前药物研发的瓶颈。虽然许多先进的技术和理念，如计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学等等，不断地应用于药物研发，但是新药的开发速度并没有加快，而药物研发的费用不断上升。
新药研发的困境说明了在研发过程中存在一定的误区。当前的技术主要着重于解决新化合物的获得，但是获得的化合物是否有药理活性，或者说怎样的化合物可能有药理活性是目前亟待解决的问题。
自从1988年Evans等人提出优势结构(Privileged Structure)的概念后，优势结构已经对现代药物开发产生了重大影响。优势结构是药物化学领域日益重要的概念之一，优势结构作为药物的基本结构骨架，可针对多个受体寻找先导化合物和候选药物，加速新药研发的进程，减少盲目性。
2. 优势结构
优势结构是指可以对多种不同受体产生药理活性的结构片段，或者说是某些有不同药理活性的化合物之间共有的结构片段。优势结构是药物化学家在长期的药物研发实践中的经验总结，他们发现，某些化学结构片段在不同药理活性的化合物中频繁重复出现，提示对这些结构片段进行合理的官能团修饰，有可能找到具有多种药理活性的化合物库(molecule libraries)。近年来基因组学、蛋白质组学不断发现新的药物作用靶点，组合化学、高通量方法对化合物的快速筛选，使药物化学家可以从中找出有多靶点作用的共有结构片段，作为优势结构进一步开发。
从优势结构的概念可看出，优势结构是与药效团(pharmacophore)相对应的。药效团是一组化合物中与某一靶点结合所需的特定功能基团和空间结构，是相同药理作用的个体化合物中决定药理活性的共同特征；而优势结构是不同药理作用分子之间的共同结构骨架，本身无药理活性，但连接不同的药效团可以产生一定的药理活性。
优势结构的存在基础是不同受体的结合位点有共同的特征，可能是某些受体的保守区域，或者是常见的蛋白质二级结构如α-螺旋、β-折叠等。Ripka等人将许多β-折叠构象与苯并氮卓比较，发现它们能很好地匹配。G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCP)是广泛存在于细胞膜表面，发挥重要信号转导作用的一类跨膜蛋白，在体内有多种生理作用。初步估计，在目前500多个药物靶点中，有45%是GPCPs，上市的药物中有30%是针对GPCPs的。有研究表明，优势结构如二苯基吲哚等与GPCP-A家族受体内表面的疏水、芳香保守区有良好的互补性，另外还发现，优势结构也能与非保守区有相互作用，反映了受体作用的特异性。
3. 典型优势结构
3.1 苯并氮卓类(Benzodiazepines)
苯并氮卓类是具有广泛生物活性的一类优势结构，1988年Evans等人正是通过对苯并氮卓类(1)的研究，提出了优势结构的概念，他们发现苯并氮卓类不但可以对抗缩胆囊素(CCK)，还可作用于中枢和外周的苯二氮卓受体(benzodiazepine receptor, BZR)和阿片κ受体。
1,5-苯并硫氮杂卓化合物(2)是HIV逆转录酶抑制剂，对HIV诱导的细胞凋亡有很好的抑制活性，Disanto R等人正以此为先导化合物进行结构修饰，以期获得活性更强的逆转录酶抑制剂。Neamati N等人在1,4-苯并硫氮杂卓-2,5-二酮类化合物中找到了一个先到化合物(3)对HIV-1整合酶具有选择性抑制作用。HIV-1整合酶是病毒整合到宿主细胞DNA过程中的关键酶，负责逆转录过程中对DNA的加工整理。因此HIV-1整合酶是抗HIV的理想靶点，目前正在对这个先导化合物进行优化筛选。
(1) (2) (3)
含苯并氮卓的Conivaptan为血管加压素V1和V2激动剂，可抑制加压素引起的血压升高，增加尿排出量，临床用作利尿药，治疗心力衰竭。而Tarazepide、苯并硫氮卓类化合物(4)是选择性的加压素V2受体拮抗剂。可能是侧链的取代位置不同，导致药理作用翻转。JTV-591也属苯并硫氮卓类，具有抗心律失常和心脏保护作用，临床用于治疗心力衰竭。KC-12615是内皮素转化酶和中性内切酶双重抑制剂，临床用于治疗冠心病。另外一些1,5-苯并硫氮杂卓类化合物可作为钙通道阻滞剂，如地尔硫卓(diltazem)、尼克硫卓(nictiazem)等。维拉帕米是烷胺类钙通道阻滞剂，KT-362是将维拉帕米和地尔硫卓拼合在一起得到的苯并硫氮卓类化合物，有抗心律失常、保护心肌作用，同时有抗心肌缺血和治疗高血压的功能，目前正在临床试验。
Conivaptan Tarazepide
(4)
JTV-591 KT-362
KC-12615 Diltazem
有文献报道1,4-苯并氮卓可以模拟体内的多肽序列Ac-DEVD-H (Ac-Asp-Glu-Val-Asp-CHO)，该序列对caspase-3蛋白酶有空间构象约束作用。化合物(5)的醛基可以与caspase-3的活性位点上的半胱氨酸巯基以共价键结合，该研究导致了特异性caspase-3蛋白酶抑制剂的发现。
整合素(Integrins)是跨膜蛋白，是细胞粘附分子的重要组成成分，与细胞黏附、迁移、细胞周期密切相关，与肿瘤细胞的迁移扩散也有一定联系，它的受体(αvβ3, αIIbβ3)可以识别整合素蛋白β-折叠上的Arg-Gly-Asp (RGD) 序列。有研究表明，苯并氮卓类
优势结构.doc (118.5k)
顶一下！！
非常不错,啊
有个小错误,G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCP)
似乎应该为G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCR)
支持一下！！！
但是写的太简单了，例子中主要举了一个骨架，许多内容与刘刚的那篇文章重叠。
建议：将这三年运用优势骨架设计的化合物研究进展简单阐述，另外，列出近年常用优势骨架结构十几个，甚至几十个。这样你的文章就全面了。
仅供参考。
第九条 药学讨论区鼓励原创、鼓励分享专业心得、鼓励以专题形式对既往的精彩旧帖进行整理，鼓励深入而证据数据充足的专业讨论，鼓励对专业难度大的求助帖积极应助。
大家啊，回去好好改改。
看不出优势结构有什么用。
最简单的一点，有多种活性的情况下，是否活性评价要做得非常彻底，否则不需要的活性是不是就变成了副作用？这样是不是也增加了新药研发的难度？
关于引言部分的一点建议：
1。“先导化合物的发现是新药研发的第一步”：说法不准确。现在一般是靶点的选择在先；
2。“也是目前药物研发的瓶颈”：说法不准确。谁也不知真正的瓶颈在哪。但从临床失败率（90%）看，先导物的发现比其它因素如 MBA管理方式，FDA对安全性的过高要求，企业对重磅炸弹的过分追求，靶点复杂性的增加，动物模型的不可靠等要次要不少；
3。“虽然许多先进的技术和理念，如计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学等等，不断地应用于药物研发，但是新药的开发速度并没有加快，而药物研发的费用不断上升。”因为这些技术本身的作用就值得探讨，另外如上所说它们并没有解决关键问题；
4．“当前的技术主要着重于解决新化合物的获得，但是获得的化合物是否有药理活性，或者说怎样的化合物可能有药理活性是目前亟待解决的问题”。这样说是不公平的，据我所知药理活性是合成化合物的唯一驱动力。现在的合成技术和复杂中间体的大规模商业化使合成的重要性大大下降。
优势结构已经被综述了很多次，你要对已有数据有自己独特的诠释才可能发表。另外象其他人说的，文章似乎不够丰满。
你如果愿意私下讨论的话可留下联系方式。
优势结构及其在先导化合物发现中的应用
摘要：优势结构是药物化学领域日益重要的概念之一，是指可以对多种不同受体产生药理活性的结构片段。优势结构作为药物的基本结构骨架，可针对多个受体寻找先导化合物和候选药物，加速了新药研发的进程，在有药理活性的化合物发现中取得了一定进展。本文简要介绍了优势结构的概念、特征，并举例说明了优势结构的应用。
关键词：优势结构；苯并氮卓类；二氢吡啶类；
The Privileged Structure and its Application in the Discovery of Lead Compound
Abstract：The privileged structure is a very important concept of medicinal chemistry in recent years. The privileged structure is defined as a single molecular scaffold with a rang of different binding properties. The privileged structure can be used as a molecule framework to discovery novel lead compounds and candidates through variety biological receptors, therefore it can accelerate the approach of drug discovery, and it have already make progress in leads finding. In this article, the concept and characteristics of the privileged structure will be discussed, and introduction the application of the privileged structure.
Key Words: Privileged structure, drug discovery, benzodiazepines, dihydropyridines,
1. 引言
先导化合物的发现是新药研发的第一步，也是目前药物研发的瓶颈。虽然许多先进的技术和理念，如计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学等等，不断地应用于药物研发，但是新药的开发速度并没有加快，而药物研发的费用不断上升。
新药研发的困境说明了在研发过程中存在一定的误区。当前的技术主要着重于解决新化合物的获得，但是获得的化合物是否有药理活性，或者说怎样的化合物可能有药理活性是目前亟待解决的问题。
自从1988年Evans等人提出优势结构(Privileged Structure)的概念后，优势结构已经对现代药物开发产生了重大影响。优势结构是药物化学领域日益重要的概念之一，优势结构作为药物的基本结构骨架，可针对多个受体寻找先导化合物和候选药物，加速新药研发的进程，减少盲目性。
2. 优势结构
优势结构是指可以对多种不同受体产生药理活性的结构片段，或者说是某些有不同药理活性的化合物之间共有的结构片段。优势结构是药物化学家在长期的药物研发实践中的经验总结，他们发现，某些化学结构片段在不同药理活性的化合物中频繁重复出现，提示对这些结构片段进行合理的官能团修饰，有可能找到具有多种药理活性的化合物库(molecule libraries)。近年来基因组学、蛋白质组学不断发现新的药物作用靶点，组合化学、高通量方法对化合物的快速筛选，使药物化学家可以从中找出有多靶点作用的共有结构片段，作为优势结构进一步开发。
从优势结构的概念可看出，优势结构是与药效团(pharmacophore)相对应的。药效团是一组化合物中与某一靶点结合所需的特定功能基团和空间结构，是相同药理作用的个体化合物中决定药理活性的共同特征；而优势结构是不同药理作用分子之间的共同结构骨架，本身无药理活性，但连接不同的药效团可以产生一定的药理活性。
优势结构的存在基础是不同受体的结合位点有共同的特征，可能是某些受体的保守区域，或者是常见的蛋白质二级结构如α-螺旋、β-折叠等。Ripka等人将许多β-折叠构象与苯并氮卓比较，发现它们能很好地匹配。G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCP)是广泛存在于细胞膜表面，发挥重要信号转导作用的一类跨膜蛋白，在体内有多种生理作用。初步估计，在目前500多个药物靶点中，有45%是GPCPs，上市的药物中有30%是针对GPCPs的。有研究表明，优势结构如二苯基吲哚等与GPCP-A家族受体内表面的疏水、芳香保守区有良好的互补性，另外还发现，优势结构也能与非保守区有相互作用，反映了受体作用的特异性。
3. 典型优势结构
3.1 苯并氮卓类(Benzodiazepines)
苯并氮卓类是具有广泛生物活性的一类优势结构，1988年Evans等人正是通过对苯并氮卓类(1)的研究，提出了优势结构的概念，他们发现苯并氮卓类不但可以对抗缩胆囊素(CCK)，还可作用于中枢和外周的苯二氮卓受体(benzodiazepine receptor, BZR)和阿片κ受体。
1,5-苯并硫氮杂卓化合物(2)是HIV逆转录酶抑制剂，对HIV诱导的细胞凋亡有很好的抑制活性，Disanto R等人正以此为先导化合物进行结构修饰，以期获得活性更强的逆转录酶抑制剂。Neamati N等人在1,4-苯并硫氮杂卓-2,5-二酮类化合物中找到了一个先到化合物(3)对HIV-1整合酶具有选择性抑制作用。HIV-1整合酶是病毒整合到宿主细胞DNA过程中的关键酶，负责逆转录过程中对DNA的加工整理。因此HIV-1整合酶是抗HIV的理想靶点，目前正在对这个先导化合物进行优化筛选。
(1) (2) (3)
含苯并氮卓的Conivaptan为血管加压素V1和V2激动剂，可抑制加压素引起的血压升高，增加尿排出量，临床用作利尿药，治疗心力衰竭。而Tarazepide、苯并硫氮卓类化合物(4)是选择性的加压素V2受体拮抗剂。可能是侧链的取代位置不同，导致药理作用翻转。JTV-591也属苯并硫氮卓类，具有抗心律失常和心脏保护作用，临床用于治疗心力衰竭。KC-12615是内皮素转化酶和中性内切酶双重抑制剂，临床用于治疗冠心病。另外一些1,5-苯并硫氮杂卓类化合物可作为钙通道阻滞剂，如地尔硫卓(diltazem)、尼克硫卓(nictiazem)等。维拉帕米是烷胺类钙通道阻滞剂，KT-362是将维拉帕米和地尔硫卓拼合在一起得到的苯并硫氮卓类化合物，有抗心律失常、保护心肌作用，同时有抗心肌缺血和治疗高血压的功能，目前正在临床试验。
Conivaptan Tarazepide
(4)
JTV-591 KT-362
KC-12615 Diltazem
有文献报道1,4-苯并氮卓可以模拟体内的多肽序列Ac-DEVD-H (Ac-Asp-Glu-Val-Asp-CHO)，该序列对caspase-3蛋白酶有空间构象约束作用。化合物(5)的醛基可以与caspase-3的活性位点上的半胱氨酸巯基以共价键结合，该研究导致了特异性caspase-3蛋白酶抑制剂的发现。
整合素(Integrins)是跨膜蛋白，是细胞粘附分子的重要组成成分，与细胞黏附、迁移、细胞周期密切相关，与肿瘤细胞的迁移扩散也有一定联系，它的受体(αvβ3, αIIbβ3)可以识别整合素蛋白β-折叠上的Arg-Gly-Asp (RGD) 序列。有研究表明，苯并氮卓类
优势结构.doc (118.5k)
顶一下！！
非常不错,啊
有个小错误,G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCP)
似乎应该为G蛋白偶联受体(G-Protein Coupled Receptor, GPCR)
支持一下！！！
但是写的太简单了，例子中主要举了一个骨架，许多内容与刘刚的那篇文章重叠。
建议：将这三年运用优势骨架设计的化合物研究进展简单阐述，另外，列出近年常用优势骨架结构十几个，甚至几十个。这样你的文章就全面了。
仅供参考。
第九条 药学讨论区鼓励原创、鼓励分享专业心得、鼓励以专题形式对既往的精彩旧帖进行整理，鼓励深入而证据数据充足的专业讨论，鼓励对专业难度大的求助帖积极应助。
大家啊，回去好好改改。
看不出优势结构有什么用。
最简单的一点，有多种活性的情况下，是否活性评价要做得非常彻底，否则不需要的活性是不是就变成了副作用？这样是不是也增加了新药研发的难度？
关于引言部分的一点建议：
1。“先导化合物的发现是新药研发的第一步”：说法不准确。现在一般是靶点的选择在先；
2。“也是目前药物研发的瓶颈”：说法不准确。谁也不知真正的瓶颈在哪。但从临床失败率（90%）看，先导物的发现比其它因素如 MBA管理方式，FDA对安全性的过高要求，企业对重磅炸弹的过分追求，靶点复杂性的增加，动物模型的不可靠等要次要不少；
3。“虽然许多先进的技术和理念，如计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学等等，不断地应用于药物研发，但是新药的开发速度并没有加快，而药物研发的费用不断上升。”因为这些技术本身的作用就值得探讨，另外如上所说它们并没有解决关键问题；
4．“当前的技术主要着重于解决新化合物的获得，但是获得的化合物是否有药理活性，或者说怎样的化合物可能有药理活性是目前亟待解决的问题”。这样说是不公平的，据我所知药理活性是合成化合物的唯一驱动力。现在的合成技术和复杂中间体的大规模商业化使合成的重要性大大下降。
优势结构已经被综述了很多次，你要对已有数据有自己独特的诠释才可能发表。另外象其他人说的，文章似乎不够丰满。
你如果愿意私下讨论的话可留下联系方式。